ヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックス内のヒアルロン酸（HA）を分解する酵素であり、モノクローナル抗体療法の有効性を向上させるための重要なツールとして浮上しています。HAは、組織内の大きな分子の分布を妨げる細胞外マトリックスの主要成分であり、これを分解する能力は、抗体ベースの治療の薬物動態と治療結果を改善する新たな道を開きました。ヒアルロニダーゼは、ダラツムマブ（抗CD38モノクローナル抗体）やリツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体）などのモノクローナル抗体と併用することで、組織への浸透を促進し、バイオアベイラビリティを改善し、全体的な臨床効果を高めることができます。

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ヒアルロニダーゼ：作用機序

ヒアルロニダーゼ酵素は、細胞外マトリックス、結合組織、滑液中に存在するグリコサミノグリカンであるヒアルロン酸（HA）の加水分解を触媒します。HAを分解することで、ヒアルロニダーゼは細胞外マトリックスの粘度と密度を低下させ、組織の透過性を高め、モノクローナル抗体などの治療薬の拡散と分布を改善します。

細胞外マトリックスを修正する能力は、固形腫瘍がしばしばHAの高密度を持ち、治療抗体や他の大きな分子の効果的な送達を制限するバリアとして機能するため、癌治療において特に価値があります。ヒアルロニダーゼはこのバリアを減少させ、モノクローナル抗体が腫瘍組織により良く浸透し、薬物の有効性を向上させることを可能にします。

図1. ヒアルロニダーゼを利用したマイクロニードルによる経皮送達効率の大幅な向上。(Hu et al., 2022)

癌治療におけるモノクローナル抗体

モノクローナル抗体（mAbs）は、現代の癌治療の基盤です。これらは癌細胞上の特定の抗原を標的にするように設計されており、免疫媒介による細胞死、腫瘍成長の抑制、または免疫応答の調節を引き起こします。ダラツムマブとリツキシマブは、特に血液悪性腫瘍の治療に広く使用されているモノクローナル抗体の2つの例です。

• ダラツムマブ：ダラツムマブは、主に多発性骨髄腫の治療に使用される抗CD38モノクローナル抗体です。CD38は多発性骨髄腫の悪性形質細胞に高く発現する細胞表面糖タンパク質であり、ダラツムマブの理想的な標的となります。ダラツムマブは、直接的な細胞毒性、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、補体依存性細胞傷害（CDC）、および免疫調節など、複数のメカニズムを通じて作用します。

図2. ダラツムマブの作用メカニズム。(Lamb, 2020)

• リツキシマブ：リツキシマブは、非ホジキンリンパ腫（NHL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、および関節リウマチなどの自己免疫疾患を含むいくつかのB細胞悪性腫瘍の治療に使用される抗CD20モノクローナル抗体です。CD20はB細胞上に存在する表面タンパク質であり、リツキシマブはADCC、CDC、アポトーシスなどのメカニズムを通じてB細胞の枯渇を引き起こします。

図3. リツキシマブオプソニン化B細胞は、少なくとも3つの経路による攻撃と殺傷の対象となります。(A) リツキシマブの結合は補体カスケードの活性化を引き起こし、補体依存性細胞傷害によってB細胞を直接溶解する膜攻撃複合体を生成します。(B) 補体の活性化は、B細胞上にC3b/iC3b断片を沈着させます。リツキシマブのFc部分と沈着したC3b/iC3b断片は、マクロファージ上のFcγ受容体および補体受容体1および3によって認識され、貪食および抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を引き起こします。(C) リツキシマブの結合は、FcγRIIIおよび補体受容体3を介して自然免疫細胞との相互作用を可能にし、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を引き起こします。略語：ADCC、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害；FcγR、Fcγ受容体；MAC、膜攻撃複合体；NK、自然免疫細胞。(Taylor and Lindorfer, 2007)

ダラツムマブとリツキシマブの両方は非常に効果的ですが、特に固形腫瘍の設定や高い腫瘍負荷の患者において、組織浸透の悪さ、限られたバイオアベイラビリティ、遅い注入時間などの課題によって妨げられることがあります。

ヒアルロニダーゼが治療効果を高めるメカニズム

ダラツムマブとリツキシマブとの併用療法におけるヒアルロニダーゼの利点は、いくつかのメカニズムに起因しています：

• 間質液圧の増加：ヒアルロニダーゼはHAを分解することで細胞外マトリックスの粘度を低下させ、間質液圧を下げます。これにより、治療薬が細胞密度の高い組織、特に腫瘍に浸透しやすくなります。
• 拡散係数の向上：HAを切断し、細胞外マトリックスの構造を変えることで、ヒアルロニダーゼはモノクローナル抗体の拡散係数を増加させます。その結果、ダラツムマブやリツキシマブなどの薬剤がターゲットにより容易に到達し、治療効果が向上します。
• 免疫原性および注入反応の低下：ヒアルロニダーゼを含む皮下製剤は、静脈内投与と比較して注入関連反応の発生率を低下させる可能性があります。これは、発熱、寒気、発疹などの反応を引き起こすことが知られているリツキシマブのようなモノクローナル抗体にとって特に重要です。

ダラツムマブとの併用療法におけるヒアルロニダーゼ

ダラツムマブの注入プロセスは、その比較的高い粘度のために時に困難であり、標準的な静脈内（IV）注入による投与が難しいことがあります。ダラツムマブとヒアルロニダーゼを組み合わせることで、注入プロセスが大幅に改善されます。ヒアルロニダーゼは細胞外マトリックスを分解し、ダラツムマブが組織内でより良く分布することを可能にします。この組み合わせにはいくつかの重要な利点があります：

• バイオアベイラビリティと組織浸透の向上：ヒアルロニダーゼは細胞外マトリックス内のHAを分解し、組織の粘度を低下させ、組織の透過性を高めます。これにより、特に腫瘍や炎症を起こした組織など、HA含量の高い領域でのダラツムマブの組織浸透が改善されます。
• 皮下投与：従来、ダラツムマブは静脈内に投与されており、時間がかかり、患者にとって不快なことがあります。ダラツムマブとヒアルロニダーゼを組み合わせることで、抗体の皮下投与が可能になります。この方法は、侵襲性が低く、注入時間が短縮され、注入関連反応が少なくなるため、患者にとってより便利です。さらに、皮下投与はより一貫した投与を可能にし、患者のコンプライアンスを向上させる可能性があります。
• 腫瘍微小環境バリアの低下：腫瘍微小環境はしばしばHAの高濃度を持つ密な細胞外マトリックスを含み、治療薬の送達に対する物理的バリアとして機能します。ヒアルロニダーゼはこのマトリックスを破壊し、ダラツムマブが腫瘍組織により深く浸透することを可能にします。これにより、ダラツムマブが治療を回避する可能性のある骨髄腫細胞を標的にして排除する能力が向上するかもしれません。

リツキシマブとの併用療法におけるヒアルロニダーゼ

ダラツムマブと同様に、リツキシマブも併用療法においてヒアルロニダーゼの追加から利益を得ます。リツキシマブの使用は血液癌に限らず、固形腫瘍でも研究されています。しかし、リツキシマブが密な腫瘍組織に浸透する能力は、腫瘍微小環境内のHAの高含量により制限される可能性があります。

• 分布と有効性の向上：ヒアルロニダーゼは腫瘍マトリックス内のHAを分解し、リツキシマブが標的細胞により効果的に到達できるようにします。これは、物理的バリアによってリツキシマブの送達が妨げられる固形腫瘍や密な間質成分を持つ腫瘍にとって特に重要です。
• 皮下投与：ダラツムマブとの役割と同様に、ヒアルロニダーゼはリツキシマブの皮下投与を促進する可能性があります。この投与経路は、従来の静脈内経路よりも患者にとって便利で負担が少ないです。リツキシマブの皮下投与は、患者の利便性を向上させ、注入関連の副作用を減少させ、全体的な治療コンプライアンスを改善することが示されています。
• 薬物動態の改善：リツキシマブとヒアルロニダーゼを組み合わせることで、組織全体への分布を促進し、CD20陽性B細胞とのより効果的な関与を可能にすることで、薬物動態が改善される可能性があります。ヒアルロニダーゼは細胞外マトリックスの局所的な粘度を低下させ、リツキシマブのより迅速で広範な分布を可能にします。これは、大きな腫瘍やアクセスが困難な腫瘍を標的にするために重要です。

症例研究

症例1：非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病の治療における組換えヒトヒアルロニダーゼを用いた皮下リツキシマブ；Hill and Davies, 2018

リツキシマブは、抗CD20モノクローナル抗体であり、いくつかのB細胞悪性腫瘍において重要な臨床的利益を示しています。元々は静脈内投与用に製剤化されており、その投与はしばしば長時間の注入と注入関連反応のリスクに関連しています。これらの課題に対処するために、リツキシマブの皮下投与と組換えヒトヒアルロニダーゼの併用を調査する臨床開発プログラムが実施されました。この研究は、皮下固定用量リツキシマブが濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大B細胞リンパ腫の治療において非劣性の薬物動態と比較可能な臨床効果を提供することを示す証拠を要約しています。この代替投与レジメンは、患者と医療提供者の両方に好まれ、時間とコストの効率を提供します。

表1. SABRINA研究の誘導治療終了時に観察された反応率で、全ての体表面積において静脈内および皮下投与間で比較可能な結果を示しています。(Hill and Davies, 2018)

症例2：新たに診断されたまたは再発/難治性多発性骨髄腫における皮下ダラツムマブとヒアルロニダーゼ-fihj；Sanchez et al., 2021

ダラツムマブは、多発性骨髄腫に対して承認されたCD38標的モノクローナル抗体であり、静脈内（IV）から皮下（SC）製剤に再製剤化され、ヒアルロニダーゼと共に製剤化されています（Dara-SC）。PAVOおよびCOLUMBAを含む臨床試験では、Dara-SCがIVダラツムマブと比較して同等の有効性、薬物動態、安全性を持ち、投与時間の大幅な短縮、注入関連反応（IRR）の減少、注射量の小型化という追加の利点があることが示されています。第III相COLUMBA研究では、再発/難治性多発性骨髄腫（RRMM）において非劣性が確認され、SC群でのIRRが少ないことが示されました。進行中のPLEIADES試験は、新たに診断されたおよび再発/難治性患者における標準治療と併用したDara-SCを評価し、有望な反応率と良好な安全性プロファイルを示しています。

図4. 皮下および静脈内ダラツムマブの臨床試験における反応および安全性データ。d、デキサメタゾン；Dara-IV、静脈内ダラツムマブ；Dara-SC、皮下ダラツムマブ；IRR、注入関連反応；M、メルファラン；n、サンプルサイズ；N/A、該当なし；ORR、全体反応率；P、プレドニゾン；R、レナリドミド；V、ボルテゾミブ。

要約すると、ダラツムマブやリツキシマブなどのモノクローナル抗体とヒアルロニダーゼの併用は、癌や他の疾患に対する治療戦略において重要な進展を示しています。組織浸透を高め、薬物動態を改善し、より便利な皮下投与を可能にすることで、ヒアルロニダーゼはモノクローナル抗体療法の主要な制限を克服するのに役立ちます。この組み合わせアプローチは、臨床結果を改善するだけでなく、患者の生活の質を向上させることを約束し、癌治療および生物学的療法の進化における一歩前進を示しています。

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