細胞外マトリックス（ECM）中のヒアルロン酸（HA）を分解する酵素であるヒアルロニダーゼは、モノクローナル抗体（mAb）治療の有効性向上に資する重要なツールとして注目されています。組織内における高分子の分布を阻害するECMの主要構成成分であるHAを分解できることから、抗体医薬ベース治療の薬物動態（PK）および治療アウトカムの改善に向けた新たな可能性が開かれました。ダラツムマブ（抗CD38モノクローナル抗体）やリツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体）などのmAbと併用することで、ヒアルロニダーゼは組織浸透性の向上、バイオアベイラビリティの改善、ならびに臨床有効性全体の増強に寄与し得ます。

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ヒアルロニダーゼ：作用機序

ヒアルロニダーゼは、ECM、結合組織、滑液に存在するグリコサミノグリカンであるヒアルロン酸（HA）の加水分解を触媒します。HAを分解することで、ヒアルロニダーゼはECMの粘稠性および密度を低下させ、組織透過性を高め、mAbなどの治療薬の組織内拡散および分布を改善します。

ECMを改変できる能力は、がん治療において特に有用です。固形腫瘍ではHAが高密度に存在することが多く、治療用抗体やその他の高分子の有効な送達を制限するバリアとして機能し得ます。ヒアルロニダーゼはこのバリアを低減し、mAbが腫瘍組織へより良好に浸透できるようにすることで、薬効の向上に寄与します。

図1．ヒアルロニダーゼ搭載マイクロニードルによる経皮送達効率の大幅な向上。（Hu et al., 2022）

がん治療におけるモノクローナル抗体

モノクローナル抗体（mAb）は、現代のがん治療の中核を成します。がん細胞上の特定抗原を標的とするよう設計されており、免疫介在性細胞死の誘導、腫瘍増殖の抑制、または免疫応答の調節をもたらします。ダラツムマブとリツキシマブは、腫瘍領域、特に血液悪性腫瘍の治療で広く使用されるmAbの代表例です。

• ダラツムマブ：ダラツムマブは抗CD38モノクローナル抗体で、主として多発性骨髄腫の治療に用いられます。CD38は細胞表面糖タンパク質であり、多発性骨髄腫の悪性形質細胞に高発現しているため、ダラツムマブの理想的な標的となります。ダラツムマブは、直接細胞傷害、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、補体依存性細胞傷害（CDC）、免疫調節など複数の機序により作用します。

図2．ダラツムマブの作用機序。（Lamb, 2020）

• リツキシマブ：リツキシマブは抗CD20モノクローナル抗体で、非ホジキンリンパ腫（NHL）、慢性リンパ性白血病（CLL）などの複数のB細胞性悪性腫瘍、ならびに関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に用いられます。CD20はB細胞表面に存在するタンパク質であり、リツキシマブはADCC、CDC、アポトーシスなどの機序によりB細胞枯渇を誘導します。

図3．リツキシマブでオプソニン化されたB細胞は、少なくとも3つの経路により攻撃・殺傷される。（A）リツキシマブ結合により補体カスケードが活性化され、膜攻撃複合体が生成され、補体介在性細胞傷害によりB細胞を直接溶解し得る。（B）補体活性化によりB細胞上にC3b/iC3b断片が沈着する。リツキシマブのFc部分と沈着したC3b/iC3b断片により、マクロファージ上のFcγ受容体および補体受容体1および3の双方で認識され、貪食および抗体依存性細胞介在性細胞傷害が誘導される。（C）リツキシマブ結合により、FcγRIIIおよび補体受容体3を介してナチュラルキラー細胞との相互作用が可能となり、抗体依存性細胞介在性細胞傷害が誘導される。略語：ADCC、抗体依存性細胞介在性細胞傷害；FcγR、Fcγ受容体；MAC、膜攻撃複合体；NK、ナチュラルキラー。（Taylor and Lindorfer, 2007）

ダラツムマブおよびリツキシマブはいずれも高い有効性を示しますが、特に固形腫瘍の状況や腫瘍量の多い患者では、組織浸透性の不良、バイオアベイラビリティの制限、投与（点滴）時間の長さといった課題により効果が阻害される場合があります。

ヒアルロニダーゼが治療効果を増強する機序

ダラツムマブおよびリツキシマブとの併用療法におけるヒアルロニダーゼのベネフィットは、以下の複数の機序に起因します。

• 間質液圧の低下：ヒアルロニダーゼはHAを分解してECMの粘稠性を低下させ、間質液圧を下げます。これにより、腫瘍など細胞密度の高い組織を含め、治療薬が組織内へ拡散しやすくなります。
• 拡散係数の増大：HAを切断しECMの構造を変化させることで、ヒアルロニダーゼはmAbの拡散係数を増大させます。その結果、ダラツムマブやリツキシマブなどの薬剤が標的へ到達しやすくなり、治療効果が高まります。
• 免疫原性および投与時反応の低減：ヒアルロニダーゼを含有する皮下製剤は、静脈内投与と比較して投与関連反応の発現頻度を低減し得ます。これは、発熱、悪寒、発疹などの反応を起こすことが知られているリツキシマブのようなmAbにおいて特に重要です。

ダラツムマブとの併用療法におけるヒアルロニダーゼ

ダラツムマブは比較的粘稠性が高く、標準的な静脈内（IV）点滴での投与が困難となる場合があるため、投与プロセスが課題となることがあります。ダラツムマブにヒアルロニダーゼを併用することで、投与プロセスは大幅に改善されます。ヒアルロニダーゼがECMを分解し、ダラツムマブが組織内でより良好に分布できるようになります。この併用には以下の重要な利点があります。

• バイオアベイラビリティおよび組織浸透性の向上：ヒアルロニダーゼはECM中のHAを分解し、組織の粘稠性を低下させ、組織透過性を高めます。これにより、特に腫瘍や炎症組織などHA含量の高い部位において、ダラツムマブの組織浸透性が改善されます。
• 皮下投与：従来、ダラツムマブは静脈内投与であり、患者にとって時間を要し不快となる場合があります。ヒアルロニダーゼとの併用により、抗体の皮下投与が可能な製剤となります。この方法は侵襲性が低く、投与時間を短縮し、投与関連反応が少ないことから、患者にとって利便性が高いといえます。さらに、皮下投与は投与量の一貫性を高め、患者アドヒアランスの改善につながる可能性があります。
• 腫瘍微小環境バリアの低減：腫瘍微小環境には、HA高濃度の高密度ECMが存在することが多く、治療薬送達に対する物理的バリアとして作用します。ヒアルロニダーゼはこのマトリックスを破綻させ、ダラツムマブが腫瘍組織のより深部へ浸透できるようにします。これにより、治療回避し得る骨髄腫細胞を標的化・排除するダラツムマブの能力が高まる可能性があります。

リツキシマブとの併用療法におけるヒアルロニダーゼ

ダラツムマブと同様に、リツキシマブも併用レジメンにヒアルロニダーゼを追加することで恩恵を受けます。リツキシマブの使用は血液がんに限定されず、固形腫瘍でも検討されています。しかし、腫瘍微小環境におけるHA含量が高い場合、リツキシマブの高密度腫瘍組織への浸透は制限される可能性があります。

• 分布および有効性の向上：ヒアルロニダーゼは腫瘍マトリックス中のHAを分解し、リツキシマブが標的細胞へより効果的に到達できるようにします。これは、物理的バリアによりリツキシマブの送達が阻害される固形腫瘍や間質成分が豊富な腫瘍において特に重要です。
• 皮下投与：ダラツムマブの場合と同様に、ヒアルロニダーゼはリツキシマブの皮下投与を可能にし得ます。この投与経路は、従来の静脈内投与と比べて患者にとって利便性が高く、負担が少ない方法です。リツキシマブの皮下投与は、患者の利便性向上、投与関連副作用の低減、ならびに治療アドヒアランスの改善に寄与することが示されています。
• 薬物動態の改善：リツキシマブとヒアルロニダーゼの併用は、組織内分布を促進することで薬物動態を改善し、CD20陽性B細胞とのより効果的な結合（エンゲージメント）を可能にし得ます。ECMの局所粘稠性を低下させることで、ヒアルロニダーゼはリツキシマブのより迅速かつ広範な分布を可能にし、これは大きい腫瘍やアクセス困難な腫瘍を標的とする上で重要です。

ケーススタディ

ケース1：非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病の治療における、遺伝子組換えヒトヒアルロニダーゼ併用皮下リツキシマブ；Hill and Davies, 2018

抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブは、複数のB細胞性悪性腫瘍において顕著な臨床的ベネフィットを示してきました。当初は静脈内点滴用に製剤化されていましたが、その投与はしばしば長時間の点滴を要し、投与関連反応のリスクを伴います。これらの課題に対応するため、臨床開発プログラムにおいて、遺伝子組換えヒトヒアルロニダーゼと併用したリツキシマブの皮下投与が検討されました。本研究は、固定用量の皮下リツキシマブが、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療において、非劣性の薬物動態および同等の臨床有効性を提供することを示すエビデンスを要約しています。この代替投与レジメンは患者および医療従事者の双方に好まれ、時間およびコストの効率化をもたらします。

表1．SABRINA試験における導入療法終了時の奏効率。体表面積の全範囲にわたり、静脈内投与と皮下投与で同等のアウトカムが示された。（Hill and Davies, 2018）

ケース2：新規診断または再発／難治性多発性骨髄腫における、皮下ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ-fihj；Sanchez et al., 2021

多発性骨髄腫に対して承認されているCD38標的モノクローナル抗体であるダラツムマブは、ヒアルロニダーゼと共製剤化した皮下（SC）製剤（Dara-SC）として、静脈内（IV）製剤から再製剤化されました。PAVOおよびCOLUMBAを含む臨床試験では、Dara-SCがIVダラツムマブと同等の有効性、薬物動態および安全性を示すこと、ならびに投与時間の大幅な短縮、投与関連反応（IRR）の減少、注射液量の低減という追加的ベネフィットを有することが示されました。第III相COLUMBA試験では、再発／難治性多発性骨髄腫（RRMM）における非劣性が確認され、SC群でIRRが少ないことが示されました。進行中のPLEIADES試験では、新規診断および再発／難治性患者において、標準治療との併用下でDara-SCの評価が継続されており、有望な奏効率と良好な安全性プロファイルが示されています。

図4．皮下および静脈内ダラツムマブの臨床試験における奏効および安全性データ。d、デキサメタゾン；Dara-IV、静脈内ダラツムマブ；Dara-SC、皮下ダラツムマブ；IRR、投与関連反応；M、メルファラン；n、サンプルサイズ；N/A、該当なし；ORR、全奏効率；P、プレドニゾン；R、レナリドミド；V、ボルテゾミブ。

総括すると、ダラツムマブやリツキシマブなどのモノクローナル抗体とヒアルロニダーゼを併用することは、がんおよびその他疾患に対する治療戦略における重要な進展を示します。組織浸透性の向上、薬物動態の改善、ならびにより利便性の高い皮下投与の実現により、ヒアルロニダーゼはmAb治療の主要な制約の一部を克服するのに役立ちます。この併用アプローチは、臨床アウトカムの改善のみならず、患者のQOL向上にも寄与し、がん治療およびバイオ医薬品治療の進化における前進を示すものです。

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