ヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックス中のヒアルロン酸（HA）を分解する酵素であり、モノクローナル抗体療法の有効性を高めるための重要なツールとして注目されています。ヒアルロン酸は細胞外マトリックスの主要成分であり、組織内での大分子の分布を妨げるため、ヒアルロニダーゼの分解能力は抗体ベース治療の薬物動態および治療効果の向上に新たな道を開きました。daratumumab（抗CD38モノクローナル抗体）やrituximab（抗CD20モノクローナル抗体）などのモノクローナル抗体と併用することで、ヒアルロニダーゼは組織への浸透性を高め、生物学的利用能を改善し、全体的な臨床効果を向上させることができます。

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ヒアルロニダーゼ：作用機序

ヒアルロニダーゼ酵素は、細胞外マトリックス、結合組織、滑液に存在するグリコサミノグリカンであるヒアルロン酸（HA）の加水分解を触媒します。HAを分解することで、ヒアルロニダーゼは細胞外マトリックスの粘度と密度を低下させ、組織の透過性を高め、モノクローナル抗体などの治療薬の組織内での拡散と分布を改善します。

細胞外マトリックスを修飾する能力は、特にがん治療において価値があります。なぜなら、固形腫瘍はしばしば高濃度のHAを含み、これがバリアとなって治療用抗体や他の大分子の効果的な送達を制限するためです。ヒアルロニダーゼはこのバリアを低減し、モノクローナル抗体が腫瘍組織により深く浸透し、薬効を高めることを可能にします。

図1. ヒアルロニダーゼ搭載マイクロニードルによる経皮送達効率の大幅な向上。（Hu et al., 2022）

がん治療におけるモノクローナル抗体

モノクローナル抗体（mAb）は、現代のがん治療の基盤です。これらはがん細胞上の特定の抗原を標的とするよう設計されており、免疫介在性細胞死、腫瘍増殖の抑制、または免疫応答の調節をもたらします。Daratumumabとrituximabは、特に血液悪性腫瘍の治療において広く使用されているモノクローナル抗体の代表例です。

• Daratumumab：Daratumumabは主に多発性骨髄腫の治療に用いられる抗CD38モノクローナル抗体です。CD38は多発性骨髄腫の悪性形質細胞に高発現する細胞表面糖タンパク質であり、daratumumabの理想的な標的となります。Daratumumabは、直接的細胞傷害、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、補体依存性細胞傷害（CDC）、免疫調節など複数のメカニズムで作用します。

図2. Daratumumabの作用機序。（Lamb, 2020）

• Rituximab：Rituximabは、非ホジキンリンパ腫（NHL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、関節リウマチなどの自己免疫疾患を含む複数のB細胞性悪性腫瘍の治療に用いられる抗CD20モノクローナル抗体です。CD20はB細胞に存在する表面タンパク質であり、rituximabはADCC、CDC、アポトーシスなどのメカニズムを通じてB細胞の枯渇を誘導します。

図3. Rituximabでオプソニン化されたB細胞は、少なくとも3つの経路で攻撃・殺傷されます。（A）Rituximabの結合は補体カスケードを活性化し、膜攻撃複合体を生成して補体介在性細胞傷害によりB細胞を直接溶解します。（B）補体活性化によりB細胞上にC3b/iC3bフラグメントが沈着します。RituximabのFc部分とC3b/iC3bフラグメントは、マクロファージ上のFcγ受容体および補体受容体1・3による認識を可能にし、食作用および抗体依存性細胞傷害を引き起こします。（C）Rituximabの結合は、FcγRIIIおよび補体受容体3を介してナチュラルキラー細胞との相互作用を可能にし、抗体依存性細胞傷害を誘導します。略語：ADCC、抗体依存性細胞傷害；FcγR、Fcγ受容体；MAC、膜攻撃複合体；NK、ナチュラルキラー。（Taylor and Lindorfer, 2007）

Daratumumabとrituximabはいずれも高い有効性を示しますが、特に固形腫瘍や腫瘍量の多い患者では、組織浸透性の低さ、生物学的利用能の制限、点滴時間の長さなどの課題により効果が妨げられることがあります。

ヒアルロニダーゼが治療効果を高めるメカニズム

Daratumumabおよびrituximabとの併用療法におけるヒアルロニダーゼの利点は、いくつかのメカニズムに起因します。

• 間質液圧の低下：ヒアルロニダーゼはHAを分解することで細胞外マトリックスの粘度を低下させ、間質液圧を下げます。これにより、治療薬が腫瘍など細胞密度の高い組織にも拡散しやすくなります。
• 拡散係数の増加：HAを切断し細胞外マトリックスの構造を変化させることで、ヒアルロニダーゼはモノクローナル抗体の拡散係数を高めます。その結果、daratumumabやrituximabなどの薬剤が標的に到達しやすくなり、治療効果が向上します。
• 免疫原性および点滴反応の低減：ヒアルロニダーゼを含む皮下注射製剤は、静脈内投与と比較して点滴関連反応の発生率を低減する可能性があります。これは、rituximabのように発熱、悪寒、発疹などの反応を引き起こすことが知られているモノクローナル抗体にとって特に重要です。

Daratumumabとの併用療法におけるヒアルロニダーゼ

Daratumumabの点滴は、比較的高い粘度のため、標準的な静脈内（IV）点滴では投与が困難な場合があります。Daratumumabとヒアルロニダーゼを併用することで、点滴プロセスが大幅に改善されます。ヒアルロニダーゼは細胞外マトリックスを分解し、daratumumabが組織内により良く分布できるようにします。この組み合わせにはいくつかの重要な利点があります。

• 生物学的利用能と組織浸透性の向上：ヒアルロニダーゼは細胞外マトリックス中のHAを分解し、組織の粘度を低下させ、透過性を高めます。これにより、特に腫瘍や炎症組織などHA含有量の高い部位でのdaratumumabの組織浸透性が向上します。
• 皮下注射による投与：従来、daratumumabは静脈内投与が主流であり、患者にとって時間がかかり不快でした。ヒアルロニダーゼとの併用により、抗体の皮下注射製剤が可能となります。この方法は患者にとって低侵襲であり、点滴時間の短縮や点滴関連反応の減少など、より利便性が高いです。さらに、皮下注射はより一貫した投与量を実現し、患者のコンプライアンス向上にも寄与します。
• 腫瘍微小環境バリアの低減：腫瘍微小環境はしばしば高濃度のHAを含む密な細胞外マトリックスを有し、治療薬の送達に物理的バリアとして作用します。ヒアルロニダーゼはこのマトリックスを破壊し、daratumumabが腫瘍組織内により深く浸透できるようにします。これにより、治療を回避しがちな骨髄腫細胞へのdaratumumabの標的化・除去能力が高まる可能性があります。

Rituximabとの併用療法におけるヒアルロニダーゼ

Daratumumabと同様に、rituximabも併用レジメンにヒアルロニダーゼを加えることで恩恵を受けます。Rituximabの使用は血液がんに限らず、固形腫瘍でも研究されています。しかし、腫瘍微小環境中の高いHA含有量のため、rituximabが密な腫瘍組織に浸透する能力は制限される場合があります。

• 分布と有効性の向上：ヒアルロニダーゼは腫瘍マトリックス中のHAを分解し、rituximabが標的細胞により効果的に到達できるようにします。これは、物理的バリアによりrituximabの送達が妨げられる固形腫瘍や間質成分の多い腫瘍で特に重要です。
• 皮下注射による投与：daratumumabの場合と同様に、ヒアルロニダーゼはrituximabの皮下注射投与を促進する可能性があります。この投与経路は従来の静脈内投与よりも患者にとって利便性が高く、負担が少ないです。Rituximabの皮下注射は、患者の利便性向上、点滴関連副作用の軽減、全体的な治療コンプライアンスの向上が示されています。
• 薬物動態の改善：Rituximabとヒアルロニダーゼの併用は、組織全体への分布を促進することで薬物動態を改善し、CD20陽性B細胞とのより効果的な結合を可能にします。ヒアルロニダーゼが細胞外マトリックスの局所粘度を低減することで、rituximabのより迅速かつ広範な分布が可能となり、大きな腫瘍やアクセス困難な腫瘍の標的化に重要です。

症例研究

症例1：非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病の治療における組換えヒトヒアルロニダーゼ併用皮下注射rituximab；Hill and Davies, 2018

抗CD20モノクローナル抗体であるrituximabは、複数のB細胞性悪性腫瘍で顕著な臨床的利益を示しています。当初は静脈内点滴用に製剤化されていましたが、投与には長時間を要し、点滴関連反応のリスクも伴います。これらの課題に対応するため、組換えヒトヒアルロニダーゼ併用によるrituximab皮下注射の臨床開発プログラムが実施されました。本研究は、皮下注射による固定用量rituximabが、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療において、薬物動態および臨床効果が静脈内投与と同等であることを示すエビデンスをまとめています。この代替投与レジメンは患者と医療従事者の双方に好まれ、時間とコストの効率化ももたらします。

表1. SABRINA試験における導入治療終了時の反応率。全ての体表面積で静脈内投与と皮下注射投与の間で同等の結果が示されています。（Hill and Davies, 2018）

症例2：新規診断または再発・難治性多発性骨髄腫における皮下注射daratumumabおよびhyaluronidase-fihj；Sanchez et al., 2021

多発性骨髄腫治療に承認されたCD38標的モノクローナル抗体daratumumabは、静脈内（IV）製剤からヒアルロニダーゼとの配合による皮下注射（SC）製剤（Dara-SC）へと再製剤化されました。PAVOおよびCOLUMBAを含む臨床試験では、Dara-SCはIV daratumumabと同等の有効性、薬物動態、安全性を示し、投与時間の大幅短縮、点滴関連反応（IRR）の減少、注射量の縮小という追加の利点が認められました。第III相COLUMBA試験では、再発・難治性多発性骨髄腫（RRMM）においてSC群が非劣性であり、IRRも少ないことが確認されました。進行中のPLEIADES試験では、新規診断および再発・難治性患者における標準治療とのDara-SC併用が評価されており、有望な反応率と良好な安全性プロファイルが示されています。

図4. 皮下注射および静脈内daratumumabの臨床試験における反応および安全性データ。d、デキサメタゾン；Dara-IV、静脈内daratumumab；Dara-SC、皮下注射daratumumab；IRR、点滴関連反応；M、メルファラン；n、サンプルサイズ；N/A、該当なし；ORR、全奏効率；P、プレドニゾン；R、レナリドミド；V、ボルテゾミブ。

まとめると、daratumumabやrituximabなどのモノクローナル抗体とヒアルロニダーゼの併用は、がんやその他の疾患に対する治療戦略において大きな進歩を示しています。組織浸透性の向上、薬物動態の改善、より利便性の高い皮下注射投与の実現により、ヒアルロニダーゼはモノクローナル抗体療法の主要な制限を克服するのに役立ちます。この併用アプローチは、臨床成績の向上だけでなく、患者の生活の質の向上にも寄与し、がん治療およびバイオ医薬品治療の進化における一歩となります。

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