ホメオドメイン相互作用タンパク質キナーゼ2（HIPK2）は、共因子として機能し、転写調節に広く関与する核内セリン/スレオニンキナーゼです。HIPKZは核内プラークに位置しています。SplooTP53lNPISの助けを借りて、HIPKZはp53の46位セリンをリン酸化し、p53のアセチル化を加速し、M1) MZによるp53の抑制効果に対抗し、p53の機能を強化します。リン酸化を通じて、HIPKZはプロテアソームによるCtBPとC-Mybの分解を加速し、細胞がp53に依存せずにアポトーシスまたは分化を経る原因となります。多くの腫瘍細胞はHIPKZの発現が低く、HIPKZが重要な腫瘍抑制遺伝子である可能性を示唆しています。

遺伝子の発見と位置

1998年、KimらはマウスNkx-2ホモログタンパク質の一部（110-305）を餌として用いた酵母二重ハイブリダイゼーションにより、新しい核内タンパク質キナーゼファミリーを発見しました。このタンパク質ファミリーは保存されたキナーゼドメインとホモログタンパク質相互作用ドメインを持っています。ホモログタンパク質の転写活性を高めることができるため、ホモログドメイン相互作用タンパク質キナーゼと名付けられました。このファミリーにはHIPKI、HIPKZ、HIPK3の3つのメンバーが存在することが知られています。2000年、HofmannらはヒトHIPKZをクローニングし、免疫蛍光in situハイブリダイゼーションによりヒトHIPKZが染色体7q32-q34に位置することを特定し、マウスでは染色体6Bに位置することを明らかにしました。HIPKZは美しい線虫からヒトまで高く保存されており、マウスとヒトのアミノ酸配列は98%のホモロジーがあります。HIPKZmRNAは神経組織での高発現を除いて、ヒト組織では一般的に低発現です。HIPKZには4つの転写物があり：1.4kb、4.skb、7.skb、llkb、主にllkbであり、発現は組織によって異なります。

HIPKZの構造と細胞内分布

HIPKZは1189のアミノ酸を含み、DYRKキナーゼファミリーに属します。アミノ末端は192-52です。位置1のアミノ酸残基はタンパク質キナーゼモチーフであり、583-798はホモロジードメイン相互作用ドメイン、839-934はPEST領域であり、シャトル端はチロシンとヒスチジン（YHドメイン）が豊富です。HIPKZの221リジンは高く保存されており、キナーゼモチーフとATPの結合に非常に重要です。一度変異すると、キナーゼ活性は完全に失われます。さらに、野生型HIPKZはリン酸化されることができますが、キナーゼ欠損型HIPKZはほとんどリン酸化されないことから、野生型HIPKZは自己リン酸化される可能性が高いことが示唆されています。

HIPKZは一部の腫瘍細胞で異常発現している

Wangらはノーザンハイブリダイゼーションにより、正常な造血組織と比較して、白血病細胞株H-60、K-562、MOLT-4およびバーキットリンパ腫細胞株RiajおよびDaudiにおけるHIPZの発現が減少していることを発見しました。Pierantoniらは、RT-PCRにより、14の甲状腺癌サンプルのうち8つと20の乳癌のうち8つで、正常な対照と比較してHIPKZの発現が23/-9/10減少していることを発見しました。白血病および骨髄異形成症候群の患者は、しばしば7または7q-1の喪失を伴い、特に7q31-7q35が見られます。HIPKZの欠失が一部の腫瘍の発生に関与している可能性があります。

HIPKZのその他の機能

研究により、HIPKZはTRADDおよびRanタンパク質に結合し、セリンSTAT3727および高移動性タンパク質群（HMG）のリン酸化に関与することが示されています。これらの効果の意義は不明です。さらに、Haradaらは、HIPKZが共抑制因子C-Sikおよび共活性化因子Smad1に直接結合し、Smadl/4依存の転写および骨形成タンパク質（BMp）によるアルカリフォスファターゼ伝達を抑制することを発見しました。

参考文献：

1. Becker W; et al. Sequence characteristics, subcellular localization, and substrate specificity of DYRK-related kinases, a novel family of dual specificity protein kinases. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Multiple functions of DYRK2 in cancer and tissue development. FEBS Letters. 2019.