Ferroxidase（フェロキシダーゼ）、別名Fe(II):oxygen oxidoreductase（Fe(II):酸素酸化還元酵素）は、鉄(II)を鉄(III)に酸化する反応を触媒する酵素です。

4 Fe²⁺ + 4 H⁺ + O₂ = 4 Fe³⁺ + 2H₂O

ヒトのフェロキシダーゼ活性を持つタンパク質をコードする遺伝子には、セルロプラスミン、フェリチン重鎖、ミトコンドリア型フェリチン、ヘファエスチンなどがあります。

1. CP – セルロプラスミン

セルロプラスミン（CER）、別名カッパーオキシダーゼは、分子量約120,000～160,000の銅含有α2グリコプロテインで、精製が困難です。1分子あたり6～7個の銅原子を含む一本鎖ポリペプチドで、銅のため青色を呈し、約10%の糖を含みます。末端のシアル酸はポリペプチド鎖に結合しており、遺伝的多型性を持ちます。その役割は、体内各部位への銅の分布を調節し、銅含有酵素タンパク質の合成、抗酸化作用、オキシダーゼ活性、ポリフェノールやポリアミン基質の酸化を触媒する能力を持ちます。一般的にセルロプラスミンは肝臓で合成され、その一部は胆道から排泄され、尿中含有量は非常に少ないです。セルロプラスミンの測定は、特定の肝臓、胆嚢、腎臓などの疾患の診断に一定の意義があります。

2. FTH1 – フェリチン重鎖

フェリチン重鎖は、ヒトのFTH1遺伝子によってコードされる鉄オキシダーゼです。フェリチンは、原核生物および真核生物における主要な細胞内鉄貯蔵タンパク質です。フェリチンは重鎖と軽鎖の24個のサブユニットから構成されます。フェリチンのサブユニット組成の変化は、異なる組織での鉄の取り込みおよび放出速度に影響を与える可能性があります。フェリチンの主な機能は、鉄を可溶性かつ無毒な状態で貯蔵することです。フェリチンの欠損は、いくつかの神経変性疾患と関連しています。この遺伝子には複数の偽遺伝子が存在します。いくつかの選択的スプライシング転写バリアントが観察されていますが、その生物学的有効性はまだ明らかにされていません。

図1. FTH1タンパク質の構造。

3. FTMT – ミトコンドリア型フェリチン

ミトコンドリア型フェリチンは、ヒトのFTMT遺伝子によってコードされる鉄ペルオキシダーゼであり、ミトコンドリアに局在する金属結合タンパク質に分類されます。タンパク質がミトコンドリアに取り込まれた後、成熟タンパク質にプロセシングされ、機能的なフェリチンシェルに組み立てられます。

図2. ミトコンドリア型フェリチン。

4. HEPH – ヘファエスチン

ヘファエスチンは、鉄および銅の代謝と恒常性に関与しています。これは、食事由来の鉄を腸上皮細胞から循環系へ輸送する役割を担う膜貫通型の銅依存性鉄オキシダーゼです。ヘファエスチンの発現は小腸で最も高く、絨毛上皮細胞（鉄吸収が行われる部位）に限定され、クリプト細胞にはほとんど存在しません。ヘファエスチンはフェロポルチン1と協調して、鉄(II) Fe²⁺を鉄(III) Fe³⁺に変換し、鉄の排出を媒介します。ヘファエスチンは大腸、脾臓、腎臓、さらに乳腺、胎盤、海綿骨細胞でも低レベルで検出されますが、これらの組織での役割はまだ明らかにされていません。ヘファエスチンはセルロプラスミンと相同であり、セルロプラスミンは銅の解毒および貯蔵に関与する血清デヒドロゲナーゼタンパク質です。

図3. ヘファエスチンの構造。

ヘファエスチンタンパク質の発現調節および鉄代謝と恒常性におけるタンパク質の役割は、現在も活発に研究が進められている分野です。いくつかの研究では、腸での鉄輸送を局所的および全身的に制御するメカニズムが提案されています。このメカニズムでは、高い食事性鉄摂取および十分な鉄貯蔵により、DMT1、鉄輸送体（Ireg1）、およびヘファエスチンタンパク質の発現がダウンレギュレーションされ、腸細胞から循環系への鉄吸収が最小限に抑えられるとされています。逆に、低い食事性鉄摂取および低鉄貯蔵状態では、DMT1、Ireg1、ヘファエスチンのアップレギュレーションが誘導されると考えられています。

参考文献

1. Takahashi N.; 他. ヒトセルロプラスミンの単一鎖構造：全分子の完全なアミノ酸配列. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1984年, 81巻 (2): 390-4.
2. Ishikawa K.; 他. 未同定ヒト遺伝子のコード配列の予測. X. 大型タンパク質をin vitroでコードしうる脳由来の新規cDNAクローン100種の完全配列. DNA Res. 1988年, 5巻 (3): 169-76.