フェロキシダーゼ（Fe(II):酸素酸化還元酵素とも呼ばれる）は、二価鉄（Fe(II)）を三価鉄（Fe(III)）へ酸化する反応を触媒する酵素である：

4 Fe²⁺ + 4 H⁺ + O₂ = 4 Fe³⁺ + 2H₂O

フェロキシダーゼ活性を有するタンパク質をコードするヒト遺伝子には、セルロプラスミン、フェリチン重鎖、ミトコンドリアフェリチン、およびヘファエスチンが含まれる。

1. CP – セルロプラスミン

セルロプラスミン（CER、銅オキシダーゼとも呼ばれる）は、分子量約120,000～160,000の銅含有α2糖タンパク質であり、精製が困難である。1本鎖ポリペプチドで、1分子当たり6～7個の銅原子を含む。銅により青色を呈し、糖含量は約10%である。末端シアル酸はポリペプチド鎖に結合しており、遺伝的多型を有する。生体内の各部位における銅の分布調節、銅含有酵素タンパク質の合成、抗酸化作用、ならびにオキシダーゼ活性を担い、ポリフェノールおよびポリアミン基質の酸化を触媒する能力を有する。一般に、セルロプラスミンは肝臓で合成され、その一部は胆道系から排泄され、尿中含量は極めて少ないと考えられている。セルロプラスミンの測定は、特定の肝疾患、胆道疾患、腎疾患等の診断において一定の意義を有する。

2. FTH1 – フェリチン重鎖

フェリチン重鎖は、ヒトではFTH1遺伝子によりコードされる鉄オキシダーゼである。フェリチンは、原核生物および真核生物における主要な細胞内鉄貯蔵タンパク質である。フェリチン重鎖および軽鎖からなる24量体で構成される。フェリチンサブユニット組成の変化は、組織ごとの鉄の取り込みおよび放出速度に影響し得る。フェリチンの主な機能は、鉄を可溶性かつ非毒性の状態で貯蔵することである。フェリチンの欠損は、複数の神経変性疾患と関連する。本遺伝子には複数の偽遺伝子が存在する。いくつかの選択的スプライシングによる転写産物バリアントが観察されているが、それらの生物学的有効性は確定していない。

図1. FTH1タンパク質の構造。

3. FTMT – ミトコンドリアフェリチン

ミトコンドリアフェリチンは、ヒトの鉄ペルオキシダーゼであり、FTMT遺伝子によりコードされ、ミトコンドリアに局在する金属結合タンパク質に分類される。タンパク質がミトコンドリアに取り込まれた後、成熟タンパク質へとプロセシングされ、機能的なフェリチンシェルへと組み立てられる。

図2. ミトコンドリアフェリチン。

4. HEPH – ヘファエスチン

ヘファエスチンは、鉄および銅の代謝ならびに恒常性維持に関与する。これは膜貫通型の銅依存性鉄オキシダーゼであり、腸上皮細胞から循環系へ食事由来鉄を輸送する役割を担う。ヘファエスチンの発現は小腸で最も高い。絨毛部腸上皮細胞（鉄吸収が起こる部位）に局在し、陰窩細胞ではほとんど認められない。ヘファエスチンはフェロポルチン1と協調して、二価鉄（Fe²⁺）を三価鉄（Fe³⁺）へ変換し、鉄の細胞外排出を媒介する。ヘファエスチンは結腸、脾臓、腎臓でも低レベルで検出され、さらに乳腺、胎盤、および骨梁骨細胞でも検出されるが、これら組織における役割は未だ明確ではない。ヘファエスチンは、銅の解毒および貯蔵に関与する血清デヒドロゲナーゼタンパク質であるセルロプラスミンと相同性を有する。

図3. ヘファエスチンの構造。

ヘファエスチンタンパク質発現の制御、および鉄代謝・恒常性維持の文脈における当該タンパク質の役割は、現在も活発に研究が進められている分野である。いくつかの研究では、腸管における鉄輸送を局所的および全身的に制御する機序が提唱されている。この機序では、食事性鉄摂取量が高く、かつ鉄貯蔵が十分である場合、DMT1、鉄トランスポーター（Ireg1）、およびヘファエスチンタンパク質がダウンレギュレーションされ、その結果、腸管細胞から循環系への鉄吸収が最小化される。一方で、食事性鉄摂取量が低く、鉄貯蔵が少ない状態では、DMT1に加えてIreg1およびヘファエスチンがアップレギュレーションされ得ることが示唆されている。

参考文献

1. Takahashi N.; et al. Single-chain structure of human ceruloplasmin: the complete amino acid sequence of the whole molecule. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1984, 81 (2): 390-4.
2. Ishikawa K.; et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. X. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which can code for large proteins in vitro. DNA Res. 1988, 5 (3): 169-76.