DYRK1Aは、二特異的チロシンリン酸化調節キナーゼ（DYRK）ファミリーのメンバーです。このメンバーは、核標的シグナル配列、プロテインキナーゼドメイン、ロイシンジッパーモチーフ、および非常に保存された13連続ヒスチジンリピートを含んでいます。この遺伝子は、果実バエのmnb（ミニブレイン）遺伝子およびラットDyrk遺伝子のホモログです。神経発達、細胞増殖および分化などの生理学的プロセスだけでなく、神経変性疾患の病因においても非常に重要な役割を果たします。さらに、他の病因やシグナル伝達経路におけるその機能も重要です。DYRK1Aは、セリン/スレオニンおよびチロシン残基において自身のリン酸化を触媒します。細胞増殖を調節するシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、脳の発達にも関与している可能性があります。

図1. DYRK1Aのタンパク質構造。

DYRK1Aの腫瘍形成における役割に関する研究

DYRK1Aの腫瘍における役割は明確ではありません。研究によると、成人のダウン症（DS）患者は、正常な成人よりも癌の発生率が有意に低いことがわかっています。DYRK1Aは、急性骨髄性白血病（AML）患者の骨髄で低発現しています。DYRK1Aの過剰発現は、G0/G1期比を増加させることによってAML細胞の増殖を減少させることができます。再発患者は、新たに診断された患者よりもDYRK1Aの発現が有意に低いです。これは、DYRK1Aが腫瘍抑制因子として使用できることを示しています。しかし、他の研究では、DYRK1Aが神経膠腫（GBM）で高発現しており、その役割はEGFRに関連していることが示されています。初期のGBM細胞および神経前駆細胞におけるDYRK1Aの抑制は、EGFRの分解を促進し、正常および腫瘍形成細胞の自己再生能力を有意に低下させます。DYRK1Aの抑制はEGFRを不安定にし、EGFR依存性のGBMの成長を減少させます。他の研究では、DYRK1Aによる活性化T細胞の核因子（NFATc）のリン酸化が、乳がん細胞の移動能力および白血病細胞の薬剤耐性を改善することが示されています。DYRK1Aは、異染色質タンパク質1（HP1）のThr45およびSer57部位をリン酸化することができ、サイトカイン遺伝子発現の異常な活性化を引き起こし、DS関連の巨核球性白血病を引き起こしました。DYRK1Aは、他のいくつかのタンパク質とDREAM複合体を形成し、タンパク質LIN52のSer28をリン酸化することによって細胞分裂を終了させ、休眠期に入ることが報告されています。DREAM欠損マウスは、細胞増殖の抑制により軟骨形成の欠陥と出生後の死亡を示します。

DYRK1Aの他の疾患における役割に関する研究

DYRK1Aの基質は多く、ほとんどはin vitroキナーゼ活性実験で確認されていますが、in vivoで確認されているのはごく一部であり、カスパーゼ-9やタウタンパク質などがあります。ヒト胎児およびAD患者は、タウタンパク質のリン酸化レベルが類似していますが、胎児のタウタンパク質はポリマー形態やタウ病には現れません。膵島β細胞と神経細胞の遺伝子発現および発達における多くの類似点があるため、膵島β細胞の発達におけるDYRK1Aの役割およびマウスβ細胞におけるDYRK1Aの発現の変化も注目されています。DYRK1Aの単回投与が不十分であると、膵島β細胞の数が減少し、細胞体積が小さくなり、細胞増殖に影響を与えることが示されています。これは、DYRK1Aの発現が糖尿病に関連していることを示しています。

結論

DYRK1A分子は、その発見以来、ダウン症（DS）の病因に関連する分子と考えられています。その機能研究が進むにつれて、さまざまな疾患の発生において重要な役割を果たし、細胞分裂および分化の調節においても重要な役割を果たすことがわかっています。DYRK1Aの研究は、DSやADなどの神経疾患の治療のための潜在的な方法を提供するだけでなく、細胞内シグナル伝達におけるその役割を明らかにし、この分子の他の生理学的および病理学的機能を探求することができることがわかります。現在報告されているDYRK1Aの機能は、そのプロテインキナーゼ部分に集中しており、そのC末端特異的リピートおよび特定のアミノ酸に富む領域の機能に関する報告は少なく、これらの特異的構造と疾患の発生との相関は不明です。同時に、DYRK1Aは一部の腫瘍細胞でも高発現していますが、いくつかの腫瘍の発生を抑制することもできます。DYRK1が腫瘍形成および対応する調節経路に関与しているかどうか、また腫瘍形成、形成、および悪化の程度においてどのような役割を果たすかは、さらなる研究が必要です。

参考文献:

1. Park J; et al. Two key genes closely implicated with the neuropathological characteristics in Down syndrome: DYRK1A and RCAN1. BMB reports, 2009, 42(1):6-15.