細胞分裂サイクル7（Cdc7）は、正常な細胞周期の進行を調節するために不可欠なセリン・スレオニンキナーゼです。Cdc7キナーゼは進化の過程で高度に保存されており、ヒトにおけるCdc7キナーゼの生物学的役割は、特に酵母を研究することによって理解されています。重要な2つの調節タンパク質、Dbf4とDrf1は、ヒトCdc7のキナーゼ活性に結合し調節します。後者は、ゲノム複製に必要なDNAの解旋を行うMcm2（ミニクロモソーム維持タンパク質2）のいくつかの部位をリン酸化します。酵素の6つのサブユニットの1つです。Cdc7は、DNA合成とDNA損傷応答を調節することにより、腫瘍細胞の生存における2つの重要な機能を持ち、薬理学的阻害の魅力的なターゲットとなっています。

DNA損傷とDNA複製ストレスにおける役割

停止したり損傷を受けた複製フォークの適切な処理は、細胞の生存にとって重要です。チェックポイント調節に欠陥のある細胞は、DNA損傷が細胞周期を通じて有糸分裂に入ることを許し、有糸分裂の災害と細胞死を引き起こします。チェックポイント応答は細胞周期の重要なポイントで発生し、チェックポイントキナーゼを活性化するメディエータタンパク質とチェックポイント効果を実行するエフェクタタンパク質で構成されています。Cdc7キナーゼは、チェックポイント応答の2つの段階に関与しています。Cdc7はクラスピンと相互作用し、ATR–Chk1チェックポイントを活性化するために必要なリン酸化を行います。酵母モデルでは、クラスピンの酵母に相当するMrc1のリン酸化は、酵母効果チェックポイントキナーゼCds1を活性化するために必要なCdc7の酵母ホモログHsk1に依存しています。他の酵母モデルでは、Cdc7はヒドロキシウレアに応答してRad53チェックポイントの継続的な活性化に関与しています。ゼノパス卵抽出物では、Cdc7はDNAを破壊する薬剤エトポシドによって不活性化されますが、同じ薬剤に対する応答はヒトモデルではダウンレギュレーションされます。したがって、非臨床モデルでは、Cdc7はCdc7のチェックポイント応答を媒介し影響を与える重要な役割を果たします。しかし、これらのCdc7の機能がヒトモデルでも同様に重要であるかどうかは不明です。実際、ヒト細胞における複製フォークのブロックはCdc7の活性を変化させないことが示されています。しかし、チェックポイント応答がキャンセルされると、Cdc7機能の喪失がS期停止、DNA断片化、細胞死を引き起こす可能性があることは明らかです。

Cdc7キナーゼの調節

発芽酵母において、Cdc7のレベルは細胞周期を通じて一定に保たれ、キナーゼ活性の調節は主に細胞周期中にピークと谷を持つ他のタンパク質の結合から来ます。これらのタンパク質調節因子の最初のものは、発芽酵母におけるCdc7キナーゼの研究中に発見され、DBF4遺伝子がDNA合成の開始に欠陥を示すダンベル形の停止変異体をスクリーニングする際に発見されました。転写されたタンパク質Dbf4（ダンベル形成因子4）はCdc7に結合し活性化し、転写後および翻訳後の修飾によって調節されます。Dbf4のレベルはG1中に増加し始め、Cdc7キナーゼ活性がG1/S境界にある理由の一部を説明します。

CdksとCdc7キナーゼの類似点

G1/Sプロセスの制御において、3つのサイクリン依存性キナーゼ（Cdks）が重要な調節因子として特定されています（サイクリンD/Cdk4、サイクリンE/Cdk2、サイクリンA/Cdk2）。これらのキナーゼの逐次的な活性化は、網膜芽腫タンパク質（pRb）およびその関連ファミリーのメンバーp107およびp130のリン酸化を引き起こします。続いて、E2F転写因子が活性化され、サイクリンEを含むDNA合成に必要な他の遺伝子の発現を誘導します。3つのCdks、Cdk2（同じくセリン・スレオニンキナーゼ）とCdc7は、複製開始複合体を活性化し、Mcm2の調節を通じてDNA複製および分岐プロセスを開始します。最近、Cdk2と相互作用するタンパク質CINPは、興奮の起源におけるCdk2とCdc7の機能的リンクと見なされ、Mcm2活性化における2つのキナーゼの調節に役割を果たす可能性があります。

参考文献:

1. Swords R; et al. Cdc7 kinase – A new target for drug development. European Journal of Cancer, 2010, 46(1):0-40.