酵素触媒作用とは、タンパク質の活性部位によって化学反応の速度が増加する現象です。原理的には、酵素触媒のメカニズムは他の種類の化学触媒と類似しています。酵素は、反応の最高エネルギー遷移状態に到達するために必要なエネルギーを、別の反応経路を提供することで低減します。活性化エネルギーの低減により、十分なエネルギーを得て活性化エネルギーに到達し、生成物を形成する反応物分子の数が増加します。酵素は、同じ条件下での非触媒化学反応と比較して、驚異的な速度で化学反応を触媒します。各触媒反応は最低でも3つ、しばしばそれ以上のステップを必要とし、これらはすべて典型的な酵素反応を特徴づける数ミリ秒の間に起こります。遷移状態理論によれば、遷移状態は最も重要なステップであり、これは触媒サイクルのごく一部に過ぎません。酵素触媒のメカニズムの一つは結合ひずみであり、酵素の遷移状態への親和性が基質自体への親和性よりも高いことに由来します。

遷移状態理論

化学反応の遷移状態とは、反応座標上の特定の構成です。化学的遷移状態の寿命は、結合振動モードが並進モードに変換される時間であり、非常に短いものです。遷移状態は、この反応座標上で最も高いポテンシャルエネルギーに対応する状態として定義されます。これは基質や生成物と比較してより自由エネルギーが高く、したがって最も不安定な状態です。遷移状態の具体的な形は、特定の反応のメカニズムによって異なります。式 S→X→P において、X が遷移状態であり、ギブズ自由エネルギーグラフ（図1）の曲線の頂点に位置します。この理論は酵素に対して再検討が必要であり、なぜなら遷移状態形成をもたらすタンパク質ドメインの運動が、結合した遷移状態の変化した結合長を10¹～10⁶回の振動に十分な寿命の間安定化させる可能性があるためです。

図1. 遷移状態理論。遷移状態はギブズ自由エネルギーグラフの曲線の頂点に位置します。

酵素と遷移状態の強固な結合

結合ひずみは誘導適合結合の主な効果であり、酵素の遷移状態への親和性が基質自体への親和性よりも高い場合に生じます。これにより構造的な再配列が誘導され、基質の結合が遷移状態の立体配座により近い位置にひずめられ、基質と遷移状態間のエネルギー差が低減され、反応の触媒が促進されます。しかし実際には、このひずみ効果は遷移状態の安定化効果ではなく、基底状態の不安定化効果です。

ライナス・ポーリングは、酵素の強力な触媒作用は遷移状態種への特異的な強固な結合によって説明できると提唱しました。酵素は反応性種の濃度を増加させるとされており、反応速度は遷移状態複合体中の反応物の割合に比例します。酵素的遷移状態の結合エネルギーは、酵素と基質が互いに構造を変化させながら遷移状態に向かう際の基質接触の再配列によって生じます。水素結合やイオン結合エネルギーが結合距離、角度、溶媒環境、相対的なpK_a値に強く依存することが、遷移状態複合体の結合力がミカエリス複合体よりも増加する理由として説明できます。構造的な再配列により、タンパク質は触媒部位の周囲を締め付けて溶媒を排除し、より強い静電的接触を形成します。これらは遷移状態での整列した水素結合や、触媒力としてのイオンの引力・反発として示されます。

図2. 結合ひずみによる酵素触媒メカニズム。酵素の遷移状態への親和性は基質への親和性よりも高い。

遷移状態アナログは酵素阻害剤である

遷移状態理論は、酵素触媒作用の発現は、酵素が基底状態の基質よりも遷移状態により強く結合することと同等であると説明しました。したがって、遷移状態アナログは酵素の有効な阻害剤となるはずです。これらの分子は、特定の酵素反応における基質の遷移状態を模倣したものです。酵素に結合することができ、しばしば基質よりもはるかに強く結合します。なぜなら、それらが基質の遷移状態に非常に類似しているからです。これらの遷移状態アナログが酵素に非常に強く結合するという事実は、それが有効な酵素阻害剤となる理由です。

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1. Schramm V L. 酵素の遷移状態および遷移状態アナログ. Annual Review of Biochemistry, 2005, 15(6):604-613.