ATRの構造と機能

ATRは300 kDaのタンパク質で、ATRIP相互作用ドメイン、キナーゼドメイン、その他のドメインに機能に応じて分かれています。N末端のATRIP結合ドメインはATR活性化にとって重要なドメインであり、C末端のキナーゼドメインはATRによる下流タンパク質のリン酸化にとって重要なドメインです。ATRはホスファチジルイノシトール3キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）タンパク質ファミリーの一員であり、標的タンパク質のセリンまたはスレオニンをリン酸化する機能を持っています。ATRは細胞の成長代謝、DNA損傷修復、その他のプロセスにおいて重要な役割を果たします。そのキナーゼドメインの配列はホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）ファミリーのタンパク質と非常に似ています。ATRはATMよりも広範なDNA損傷修復タイプに関与し、複製中のDNAの安定化において重要な役割を果たします。ATRは紫外線によって引き起こされる損傷を感知し、p53、Chk1、claspinなどの下流タンパク質をリン酸化することで、ヌクレオチド除去修復、細胞周期、細胞アポトーシスを調節します。

ATRは紫外線誘発アポトーシスを調節する

アポトーシス（アポトーシス）は、生物の微小環境を維持するための重要な調節方法です。細胞が損傷し修復できない場合、アポトーシスプロセスが開始され、損傷した細胞は個体を保護するためにアポトーシスを起こします。紫外線誘発アポトーシスの経路は、p53非依存性アポトーシスとp53依存性アポトーシスに分けられます。p53非依存性アポトーシスには3つの方法があります：紫外線照射が細胞膜上の死亡リガンドの放出または増加を引き起こし、死亡受容体との結合を増加させてアポトーシスを活性化する；紫外線照射が細胞膜上の死亡受容体の集積を直接引き起こし、死亡リガンドの存在を必要とせずにアポトーシスを活性化する；紫外線照射がミトコンドリア内のシトクロムCの放出を引き起こし、アポトーシス経路を活性化します。紫外線誘発アポトーシスは主にp53依存性経路によって調節され、ATRによって調節されます：紫外線損傷後、ATRが活性化され、p53がリン酸化され、p53とMDM2が解離し、p53がユビキチン化によって分解されます。DNA損傷が修復できない場合、リン酸化されたp53はApaf1を活性化し、Apaf1はカスパーゼ9を切断し、その後カスパーゼ9がカスパーゼ3を切断して活性化します。カスパーゼ3はアポトーシスのエフェクタープロテインとして機能し、p53はミトコンドリアを抑制することもできます。シトクロムCが活性化されたアポトーシス経路。しかし、科学者はヒト角化細胞においてATRがChk1のリン酸化を通じて紫外線によって引き起こされるアポトーシスを調節し、p53は関与しないことを発見しました。これはATRがChk1またはp53をリン酸化して細胞アポトーシスを調節する可能性があることを示していますが、ATRがChk1を通じて細胞アポトーシスを調節する具体的なプロセスは解明されておらず、さらなる研究が必要です。

機能

ATRはセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼであり、DNA損傷を感知し、DNA損傷チェックポイントを活性化することに関与し、細胞周期の停止を引き起こします。ATRは持続的な一本鎖DNAに応答して活性化され、これはDNA損傷の検出と修復中に形成される一般的な中間体です。一本鎖DNAは停止した複製フォークで発生し、ヌクレオチド除去修復や相同組換え修復などのDNA修復経路の中間体として機能します。ATRはATRIPと呼ばれるシャペロンタンパク質と共に、RPAに巻き付いた一本鎖DNAを認識します。ATRが活性化されると、Chk1をリン酸化し、信号伝達カスケードを開始し、最終的に細胞周期の停止を引き起こします。DNA損傷チェックポイントを活性化する機能に加えて、ATRは干渉のないDNA複製にも関与していると考えられています。ATRは二本鎖切断やDNA活性化のクロマチン破壊によって破壊される第二のチェックポイント活性化キナーゼであるATMに関連しています。

臨床的意義

ATRの変異は、ATMの変異によって引き起こされる運動失調毛細血管拡張症と特定の特徴を持つ稀な人間の病気であるセッケル症候群の原因です。ATRは家族性皮膚毛細血管拡張症および癌症候群とも関連しています。ATR/Chk1阻害剤はDNA交差結合剤の効果を高めることができます。アストラゼネカは、ATM変異を持つ慢性リンパ性白血病（CLL）、前リンパ性白血病（PLL）またはB細胞リンパ腫の患者においてATR阻害剤を使用した最初の臨床試験を開始し、バーテックスファーマシューティカルズが進行した固形腫瘍を治療しています。

参考文献

1. Cimprich KA; et al. cDNA cloning and gene mapping of a candidate human cell cycle checkpoint protein. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1996,93 (7): 2850-5.