医薬品として用いられる酵素には、従来型の医薬品とは異なる重要な特性が2つある。第一に、低分子医薬品とは異なり、標的に対して極めて高い親和性で結合し作用する。第二に、高い基質特異性を有し、触媒として複数の標的分子を所望の生成物へ変換する。これら2つの特性により、酵素は特異性と薬効が高い医薬品となり、低分子では達成し得ない治療的生化学反応を体内で実現できる。

治療用酵素という概念は、少なくとも40年以上前から存在している。例えば、1960年代には遺伝性欠損に対する補充療法の一環として治療用酵素が記載されている。1987年には、初の組換え酵素医薬品であるActivase®（アルテプラーゼ；組換えヒト組織プラスミノーゲン活性化因子）が米国食品医薬品局（FDA）により承認された。この「血栓溶解」酵素は、血栓による冠動脈閉塞に起因する心筋梗塞の治療に用いられる。1990年には、ウシ由来アデノシンデアミナーゼ（ADA）をポリエチレングリコール（PEG）で修飾したAdagen®が、ADAの慢性的欠損に起因する重症複合免疫不全症（SCID）の一型に罹患した患者の治療薬として承認された。

図1. 治療用酵素は多様な障害および疾患の治療に用いられている。（Vellard M. 2003）

遺伝性疾患の治療に用いられる酵素

SCIDの治療に用いられるAdagen®（ペガダマーゼ（ウシ由来））は、遺伝性疾患に対する酵素療法の初の成功例を示す。酵素ADAは、これら患者の循環血中に存在する過剰なアデノシンを分解し、アデノシン高値による免疫系への毒性を低減する。リソソーム病（LSD）であるゴーシェ病の治療薬Ceredase®（アルグルセラーゼ注射剤）は、外因性酵素を体内の適切な区画へ標的化した初の酵素補充療法であった。その後、組換えDNA技術によりグルコセレブロシダーゼのより効率的な製造が可能となり、Ceredase®（イミグルセラーゼ）が1994年に承認された。この医学的成功に加え、商業的成功も相まって、他の酵素療法、特に他のLSDに対する治療法開発の道が開かれた。少なくとも3つのムコ多糖症（MPS）蓄積症（LSDのサブグループ）に対する酵素補充療法が現在検討中である。MPS Iに対する酵素補充療法であるAldurazyme®（ラロニダーゼ）の第III相臨床試験は最近完了し、米国および欧州で承認待ちである（Update参照）。このLSDは、α-L-イズロニダーゼの欠損を特徴とする。

感染症の治療に用いられる酵素

リゾチームは、細菌の細胞壁における糖鎖を切断する能力により、天然由来の抗菌剤として多くの食品および消費者向け製品で使用されてきた。リゾチームはHIVに対する活性も示すことが報告されており、RNase Aおよび尿由来RNase Uも同様に、ウイルスRNAを選択的に分解することでHIV感染症治療に向けた有望な可能性を提示している。その他の天然由来抗微生物因子としてキチナーゼがある。キチンは、真菌、原虫、蠕虫を含む各種病原体の細胞壁構成要素であるため、抗微生物薬の良好な標的となる。

がん治療に用いられる酵素

近年の研究により、アルギニン分解酵素であるPEG化アルギニンデアミナーゼが、アルギノコハク酸合成酵素活性の欠如によりアルギニン要求性（オーキソトロフィー）を示すヒト悪性黒色腫および肝細胞癌を抑制し得ることが示されている。さらに最近、既に臨床で使用されている別のPEG化酵素Oncaspar®（ペガスパルガーゼ）が、新規診断の標準リスク小児急性リンパ性白血病の治療において、天然型の細菌由来アスパラギナーゼよりも良好な成績を示した。

抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ADEPT）は、がんにおける治療薬としての酵素のさらなる応用例である。モノクローナル抗体が酵素をがん細胞へ特異的に送達し、そこで酵素がプロドラッグを活性化して、正常細胞ではなくがん細胞を破壊する。このアプローチは、プロドラッグを活性化する腫瘍標的化酵素に基づくがん治療薬クラスの探索および開発に活用されている。抗体様の標的化ドメインを有する酵素を用いる標的化酵素プロドラッグ療法（TEPT）プラットフォームも、この取り組みに用いられる。

参考文献

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1. Vellard M. The enzyme as drug: application of enzymes as pharmaceuticals [J]. Current opinion in biotechnology, 2003, 14(4): 444-450.