薬として使用される酵素には、従来の薬とは異なる2つの重要な特性があります。第一に、薬とは異なり、ターゲットに対して高い親和性で結合し、作用します。第二に、非常に特異的であり、複数のターゲット分子を望ましい生成物に変換する触媒として機能します。これら2つの特徴により、酵素は特異的で強力な薬となり、小分子では達成できない治療的生化学を体内で実現することができます。

治療酵素の概念は、少なくとも40年前から存在しています。例えば、1960年代には遺伝的欠損症の代替療法の一部として治療酵素が説明されました。1987年には、最初の組換え酵素薬であるActivase®（アルテプラーゼ；組換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター）が食品医薬品局（FDA）によって承認されました。この「血栓溶解酵素」は、血栓によって冠動脈が閉塞されたことによる心臓発作の治療に使用されます。1990年には、ポリエチレングリコール（PEG）で処理された牛由来アデノシンデアミナーゼ（ADA）の一形態であるAdagen®が、ADAの慢性的な欠乏によって引き起こされる重度複合免疫不全症（SCID）に苦しむ患者の治療に承認されました。

図1. 治療酵素はさまざまな障害や病気の治療に使用されます。（Vellard M. 2003）

遺伝性疾患の治療のための酵素

SCIDの治療に使用されるAdagen®（ペガダマセ牛）は、遺伝性疾患に対する酵素療法の最初の成功した応用を示しています。酵素ADAは、これらの患者の循環中に存在する過剰なアデノシンを切断し、上昇したアデノシンレベルによる免疫系への毒性を減少させます。ゴーシェ病というリソソーム蓄積病（LSD）の治療のためのCeredase®（アルグルセラーゼ注射）は、外因性酵素が体内の正しいコンパートメントにターゲットされる最初の酵素置換療法でした。その後、組換えDNA技術により、1994年に承認されたグルコセレブロシダーゼCeredase®（イミグルセラーゼ）のより効率的な生産が可能になりました。この医療的および財政的成功は、特に他のLSDに対する他の酵素療法の道を開きました。現在、少なくとも3つのムコ多糖（MPS）蓄積障害（LSDのサブグループ）に対する酵素置換療法が調査中です。MPS Iの酵素置換療法であるAldurazyme®（ラロニダーゼ）の第III相臨床試験が最近完了し、米国およびヨーロッパでの承認を待っています（更新を参照）。このLSDは、α-L-イドロヌラーゼの欠乏によって特徴付けられます。

感染症の治療のための酵素

リゾチームは、細菌の細胞壁の炭水化物鎖を切断する能力から、多くの食品や消費者製品において自然に存在する抗菌剤として使用されています。リゾチームはHIVに対しても活性を持つことが示されており、ウリナーゼAや尿中リボ核酸分解酵素UもウイルスRNAを選択的に分解し、HIV感染の治療に向けた興味深い可能性を開いています。他の自然に存在する抗微生物剤にはキチナーゼがあります。真菌、原虫、蠕虫などのさまざまな病原体の細胞壁の要素として、キチンは抗微生物剤の良いターゲットです。

癌の治療のための酵素

最近の研究では、アルギニン分解酵素であるPEG化アルギニンデアミナーゼが、アルギニン合成酵素活性の欠如によりアルギニンを必要とするヒトメラノーマおよび肝細胞癌を抑制できることが示されています。最近、臨床で使用されている別のPEG化酵素であるOncaspar®（ペガスパルガーゼ）は、従来の細菌由来アスパラギナーゼよりも新たに診断された標準リスク急性リンパ芽球性白血病の子供の治療においてより良い結果を示しています。

抗体指向酵素前駆体療法（ADEPT）は、癌における治療薬としての酵素のさらなる応用を示しています。モノクローナル抗体は、酵素を癌細胞に特異的に運び、そこで酵素が前駆体薬を活性化し、癌細胞を破壊しますが、正常細胞には影響を与えません。このアプローチは、前駆体薬を活性化する腫瘍標的酵素に基づく癌治療薬のクラスを発見し、開発するために利用されています。抗体様ターゲティングドメインを持つ酵素を含むターゲット酵素前駆体療法（TEPT）プラットフォームも、この取り組みに使用されます。

参考文献

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1. Vellard M. The enzyme as drug: application of enzymes as pharmaceuticals [J]. Current opinion in biotechnology, 2003, 14(4): 444-450.