薬剤として使用される酵素には、従来の薬剤とは異なる2つの重要な特徴があります。第一に、薬剤とは異なり、酵素は標的に対して非常に高い親和性で結合し作用します。第二に、酵素は非常に特異的であり、触媒として複数の標的分子を目的の生成物へと変換します。これら2つの特徴により、酵素は特異性が高く強力な薬剤となり、小分子では実現できない治療的生化学反応を体内で達成することができます。

治療用酵素の概念は少なくとも40年以上前から存在しています。例えば、1960年代には遺伝的欠損症の補充療法の一部として治療用酵素が記載されていました。1987年には、最初の組換え酵素医薬品であるActivase®（アルテプラーゼ；組換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター）が米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。この「血栓溶解」酵素は、血栓による冠動脈の閉塞が原因で発生する心臓発作の治療に使用されます。1990年には、ポリエチレングリコール（PEG）処理されたウシアデノシンデアミナーゼ（ADA）製剤であるAdagen®が、ADAの慢性的な欠損によって引き起こされる重症複合免疫不全症（SCID）の患者の治療薬として承認されました。

図1. 治療用酵素はさまざまな疾患や障害の治療に使用されています。（Vellard M. 2003）

遺伝性疾患の治療用酵素

SCIDの治療に用いられるAdagen®（pegadamase bovine）は、遺伝性疾患に対する酵素療法の最初の成功例です。ADA酵素は、これらの患者の循環中に存在する過剰なアデノシンを分解し、上昇したアデノシン濃度による免疫系への毒性を低減します。ゴーシェ病（リソソーム病：LSD）の治療用Ceredase®（アルグルセラーゼ注射）は、外因性酵素が体内の正しい区画に標的化された最初の酵素補充療法でした。その後、組換えDNA技術により、より効率的なグルコセレブロシダーゼであるCeredase®（イミグルセラーゼ）が生産可能となり、1994年に承認されました。この医学的および経済的成功は、他の酵素療法、特に他のLSDに対するものへの道を開きました。少なくとも3つのムコ多糖症（MPS）蓄積障害（LSDのサブグループ）に対する酵素補充療法が現在研究中です。MPS Iの酵素補充療法であるAldurazyme®（ラロニダーゼ）の第III相臨床試験が最近完了し、米国および欧州での承認待ちとなっています（詳細はUpdate参照）。このLSDはα-L-イズロニダーゼの欠損を特徴とします。

感染症治療用酵素

リゾチームは、細菌の細胞壁中の炭水化物鎖を分解する能力があるため、多くの食品や消費者製品で天然の抗菌剤として使用されています。リゾチームはHIVに対する活性も示しており、RNase Aや尿中RNase Uも同様にウイルスRNAを選択的に分解し、HIV感染治療の新たな可能性を開いています。他の天然の抗菌剤としてはキチナーゼがあります。キチンは、真菌、原生動物、線虫などのさまざまな病原体の細胞壁の構成要素であり、抗菌剤の良い標的となります。

がん治療用酵素

最近の研究では、PEG化アルギニンデアミナーゼというアルギニン分解酵素が、アルギノコハク酸シンテターゼ活性の欠如によりアルギニン要求性となっているヒト悪性黒色腫および肝細胞癌を抑制できることが示されています。最近では、すでに臨床で使用されている別のPEG化酵素Oncaspar®（ペガスパルガーゼ）が、従来の細菌性アスパラギナーゼよりも新たに診断された標準リスクの小児急性リンパ性白血病の治療でより良い結果を示しています。

抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ADEPT）は、がん治療における酵素のさらなる応用例です。モノクローナル抗体が酵素をがん細胞に特異的に運び、そこで酵素がプロドラッグを活性化し、正常細胞を傷つけずにがん細胞を破壊します。このアプローチは、腫瘍標的酵素によってプロドラッグを活性化する新しいがん治療薬の発見と開発に利用されています。抗体様の標的化ドメインを持つ酵素を用いた標的酵素プロドラッグ療法（TEPT）プラットフォームも、この取り組みに活用されます。

参考文献

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1. Vellard M. 酵素を薬剤として：酵素の医薬品への応用 [J]. Current opinion in biotechnology, 2003, 14(4): 444-450.