ピルビン酸脱水素酵素キナーゼは、ATPを使用してリン酸化ピルビン酸脱水素酵素を不活性化するキナーゼです。ピルビン酸脱水素酵素の別名はピルビン酸脱水素酵素系で、これはピルビン酸脱炭酸反応を触媒する多酵素複合体です。ジヒドロリポ酸脱水素酵素と6つの補因子が相乗効果の下で、ピルビン酸をアセチルと二酸化炭素に変換します。

メカニズム

ピルビン酸脱水素酵素は、PDKによってリン酸化された後に不活性化されます。一般的に、ピルビン酸脱水素酵素の活性部位は、水素結合ネットワークによって支持される安定した秩序ある構造にあります。しかし、リン酸化残基に関連するサイズの増加と負の電荷のために、位置1でのPDKのリン酸化は、近くの別のセリン残基との空間的な対立を引き起こしました。これにより、水素結合ネットワークが破壊され、2つのリン酸化リングの構造が乱れます。これらのループは還元的アセチル化ステップを妨げ、酵素の全体的な活性を停止させます。位置2および3での構造変化とリン酸化不活性化のメカニズムは不明です。

生成

ピルビン酸の脱炭酸反応によって生成されるヒドロキシエチルチアミン二リン酸は、リポ酸と反応してアセチルジヒドロリポ酸を形成し、アセチル基が移され、ジヒドロリポ酸が酸化され、最終的に水素が酵素に渡されます。この反応サイクルでは、アセチルとNADを除いて、すべてが酵素に強く結合しています。酵素複合体は動物組織や細菌から抽出できますが、E. coliからの精製に関する研究が多く行われています。この複合体は直径約30ナノメートルの多角形であり、3つの酵素それぞれに24分子が含まれているようです。生理学的には、酸素を消費する糖が分解されるときにピルビン酸からアセチルを形成する段階として非常に重要です。この酵素複合体に非常に似た物質は、α-ケトグルタル酸脱水素酵素の複合体です。

ピルビン酸脱水素酵素複合体 (PDHC)

ピルビン酸脱水素酵素複合体 (PDHC) は、ミトコンドリアマトリックスに位置する多酵素複合体です。PDHCは、ピルビン酸をアセチル-CoAに不可逆的に酸化脱炭酸する速度制限酵素のグループであり、糖の好気的酸化と三カルボン酸回路および酸化的リン酸化を結びつけ、ミトコンドリア呼吸鎖のエネルギー代謝において重要な役割を果たします。

PDHC変異

PDHA1遺伝子に関する研究は深く進んでいます。これまでに82の変異が見つかっており、そのほとんどはナンセンス変異またはミスセンス変異で、43の変異があります。エクソン2を除いて、エクソン3、7、8、11を含む変異が見つかっており、最も一般的です。ナンセンス変異またはミスセンス変異はエクソン3、7、8でより一般的ですが、欠失および挿入変異は主にエクソン10および11で見られます。男性患者の大多数はナンセンス変異またはミスセンス変異を持ち、女性は欠失または挿入変異を持っています。内藤らは、リポ酸に反応した患者のPDHA1遺伝子変異には以下の遺伝子座が含まれることを報告しました：H44R、R88S、G89S、R263G、V389fs、V71A、C101Fのうち、H44R、V71A、R88S、G89Sはエクソン3に位置し、PDHA1のエクソン3変異を持つ患者はリポ酸治療に対してより良い反応を示すことを示唆しています。PDHA1遺伝子のエクソン8におけるR263G変異は、11人の患者で最も一般的な変異でした。

臨床症状

PDHC欠損は、ミトコンドリアエネルギー代謝障害の最も一般的な原因の1つです。また、小児性乳酸アシドーシスおよび早期発症の変性神経疾患の最も一般的な原因でもあります。脳内のほぼすべてのアセチル-CoAはピルビン酸から派生しているため、PDHCの欠如はしばしばさまざまな神経損傷を引き起こします。ロビンソンらが提案した基準によれば、患者の臨床症状は3つのレベルに分けられます。レベルⅠ：患者は出生後早期に重度の乳酸血症を示し、PDHC活性は極めて低く、男児は胚発生段階よりも多くの症状を示し、流産、死産、先天性線条体低形成、低酸素-虚血性脳症を引き起こし、早期に乳酸アシドーシスで死亡することがよくあります。レベルⅡ：乳酸血症はレベルⅠよりも軽度で、出生時は正常で、精神運動および身体発達が遅れ、乳児よりも多くの子供が死亡し、数人が10代まで生存します。レベルⅢ：患者は軽度の乳酸血症を示し、PDHCの残存生存率は20％以上です。E3BP欠損患者における神経病理学的検査の最も一般的な所見は、レイ症候群、薄くなったまたは欠損した脳梁、基底核の対称的壊死病変であり、一方でE3BP欠損患者はPDHC酵素の残存生存率が比較的高いです。

治療と予後

ミトコンドリア疾患の治療に関する満足のいく方法はありません。PDHC欠損患者に対しては、ケトジェニックダイエット、リポ酸、ジクロロ酢酸、L-カルニチン、コエンザイムQ10がある程度効果があります。ブラウンらは、ケトジェニックダイエットが軽度の乳酸アシドーシスと正常な発達を持つ男性のPDHC欠損患者にとって最良の治療法であると考えています。患者がリポ酸に反応する場合、TPP療法はケトジェニックダイエット療法と補完的に行うことができ、より良い治療結果を生む可能性があります。ジクロロ酢酸は、乳酸レベルを低下させる最も大きな可能性を持つ薬剤と考えられ、糖の好気的酸化の速度制限ステップを刺激することができます。しかし、一部の学者は、ジクロロ酢酸が正常細胞酵素の活性化を通じて変異細胞から放出される乳酸を減少させることができるが、変異細胞におけるピルビン酸酸化の改善にはあまり意義がないと考えています。 PDHA1サブユニット遺伝子欠損患者の中で、リポ酸に反応する患者はより良い予後を示します。研究により、患者におけるリポ酸の濃度は神経症状の改善と正の相関があることが示されており、リポ酸に反応しない患者は予後が悪いことがわかっています。明確な遺伝的診断を受けた患者に対する遺伝子治療は、有望な方法となるでしょう。

参考文献：

1. Yeaman SJ; et al. Sites of phosphorylation on pyruvate dehydrogenase from bovine kidney and heart. Biochemistry. 1978, 17 (12): 2364–70.