アルファキナーゼファミリー、この異なるファミリーには、ほとんどの真核生物においてeEF2K（真核伸長因子2キナーゼ）や、さまざまな門における多くの他のキナーゼが含まれます。

eEF2Kは非典型的な「アルファキナーゼ」です

真核伸長因子2キナーゼ（eEF2K）は、数少ない非典型的な「aキナーゼ」メンバーの1つです。eEF2Kは真核伸長因子2をリン酸化し、抑制することで、通常多くのエネルギーとアミノ酸を消費するタンパク質合成の伸長段階を遅くします。eEF2Kの活性は通常、カルシウムとカルモジュリンに依存しています。eEF2Kは、哺乳類のラパマイシン標的複合体1などの同化シグナル伝達経路の下流の信号を抑制することを含む、他の多くの入力信号によっても調節されます。最新のデータは、eEF2Kが癌細胞を栄養不足から保護するのを助け、低酸素症を含む他のケースでも細胞保護効果を持つことを示しています。増加する証拠は、eEF2Kの神経学的プロセス（学習や記憶など）およびうつ病における役割を示しています。

eEF2Kの調節

Ca²⁺/CaMに依存するだけでなく、eEF2Kの活性は、さまざまなシグナル伝達経路の下流のいくつかの部位で発生するリン酸化によっても調節されます。eEF2Kの活性は、哺乳類ラパマイシン標的1シグナルによって負に調節されます。このプロテインキナーゼ複合体は、ホルモン、成長因子、アミノ酸によって活性化され、mRNA翻訳とリボソーム生合成を正に調節します。これまでに、mTORC1シグナルからeEF2Kへの3つの入力が特定されています。Ser366はS6キナーゼによってリン酸化され、これはmTORC1によってリン酸化され活性化されます。この部位でのリン酸化は、eEF2KをCa²⁺/CaM活性化に対して感受性を失わせます。mTORC1はまた、Ser359のリン酸化を促進し、この部位の修飾はeEF2Kを強く抑制します。近接キナーゼの性質は完全には理解されていません - Cdc2/サイクリンBはSer359をリン酸化でき、mTORC1を介してアミノ酸によって制御されているようですが、インスリンが活性化されないため、例えばインスリンを介してリン酸化を媒介する可能性は低いです。このキナーゼ。CaM結合モチーフに続くSer78も、mTORC1シグナルの活性化に応じてリン酸化されますが、近接キナーゼは不明です。ここでのリン酸化は、eEF2KとCaMの相互作用を強く弱め、その活性化を弱めます。したがって、mTORC1は複数のリン酸化部位を介してeEF2Kを抑制し、翻訳の延長を促進します。これは、この経路が翻訳開始を促進する能力と相乗効果を持ちます。アミノ酸と同化/増殖刺激がeEF2Kの活性化を決定すると、タンパク質合成を刺激することができます。

eEF2Kはオートファジーを調節しますか？

いくつかの研究から提供されたデータは、eEF2Kをサイレンシングしたり、その活性を抑制したりすることが、グリオーマ細胞の治療や2-DOGやAkt阻害剤MK-2206で栄養を奪うなど、さまざまな条件下でオートファジー誘導を損なう可能性があることを示唆しています。また、eEF2Kがマウス胚線維芽細胞のオートファジー誘導や、栄養不足や成長因子抑制の条件下でのアミノ酸飢餓に応じた乳がん（MCF-7）細胞のオートファジーを媒介する可能性があることも報告されています。受容体チロシンキナーゼeEF2Kのオートファジー促進における役割は魅力的です。

ChaKサブファミリー

TRPM7はChaKサブファミリーの典型的な代表です。TRPM7（Transient Receptor Potential melastatin 7）は、カチオンチャネルとキナーゼ活性の二重機能を持つ膜貫通タンパク質です。非選択的カチオンチャネルとして、Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺などの二価カチオンの流入や、K⁺などの一価カチオンの流出を開口後に媒介できます。シルク/スレオニンキナーゼとして、基質や自身をリン酸化し、エピジェネティック因子の役割を果たし、遺伝子発現調節や他のプロセスに参加できます。TRPM7は体のすべての組織で発現し、細胞内Mg²⁺の恒常性、細胞移動、接着に関与しています。独特の構造、広範な機能、豊富な発現により、TRPM7は脳虚血、心血管疾患、癌などの主要な疾患の治療のための有望な新しいターゲットとなっています。

図1. TRPM7のタンパク質構造。

参考文献

1. Kenney J W; et al. Eukaryotic elongation factor 2 kinase, an unusual enzyme with multiple roles. Advances in Biological Regulation, 2014, 55:15-27.