RITA (NSC 652287)

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番号

CEI-0884

説明

RITA (NSC 652287) は、検出可能なDNA一本鎖切断を伴わずにDNA-タンパク質およびDNA-DNA交差結合を誘導し、さらにp53を標的にすることでMDM2-p53相互作用を阻害します。

エイリアス

SOSビスメタノール

CAS番号

213261-59-7

分子量

292.37

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。

同義語

SOSビスメタノール

ターゲット

DNAクロスリンク（A498細胞）、DNAクロスリンク（TK-10細胞）

IC50

2 nM ; 20 nM

分子式

C14H12O3S2

化学名

2-チオフェネメタノール、5,5'-(2,5-フランジリル)ビス-

溶解度

DMSO 58 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール 8 mg/mL

インビトロ

RITAは、細胞質（S100）フラクションへの細胞蓄積により、腫瘍細胞株において非常に選択的な差別的細胞毒性活性のパターンを示します。RITAは、IC50がそれぞれ13 μMおよび37 μMのACHNおよびUO-31を含む他の腎細胞株の成長も抑制します。RITA（10 nM）は、G2-M期での細胞の蓄積を伴う細胞周期の停止を引き起こし、100 nMでDNA断片化とアポトーシスを誘導します。これらは、評価されたp53タンパク質レベルを伴います。RITA（30 nM）は、A498細胞においてDNA-タンパク質およびDNA-DNAの交差結合も誘導します。一方、RITAはtop1による超らせんSV40 DNAの緩和には影響を与えません。RITAはHCT116細胞の成長を97%抑制しますが、HCT116 TP53-/-細胞の成長はわずかに13%抑制します。RITAは、p53を発現する野生型腫瘍細胞株において成長抑制がはるかに効率的であり、p53が欠損している細胞株や変異型p53を発現する細胞株に比べて効果が高いです。RITAは全長p53に結合しますが、グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）タンパク質やHDM-2（p53の重要な調節因子であり、MDM2の胚性致死性の救済によって強く支持されています）には結合しません。RITAはp53−HDM-2相互作用とp53のユビキチン化を阻害します。RITAは、p53と共沈降したHDM-2の量を大幅に減少させますが、両方のタンパク質は上方制御されています。RITAは、精製されたGST-p53と6XHisタグ付きHis-HDM-2タンパク質間の相互作用を防ぎます。RITAはp53Ser46のリン酸化を促進することによってアポトーシスを誘導することが示されています。RITAは、リン酸化されたASK-1、MKK-4およびc-Junの上方制御とともにp53の活性化を誘導します。RITAはJNKシグナル伝達の活性化を誘導します。しかし、対照的に、核磁気共鳴（NMR）による別の結果は、RITAがp53（残基1-312）とMDM2のN末端p53結合ドメイン（残基1-118）との間の複合体の形成を阻害しないことを示しています。これは、RITAの結合がp53の天然構造を必要とする可能性が高いことを示唆しています。

インビボ

RITAは、腹腔内投与後のマウスで良好に耐容され、1か月間で10 mg/kgまでの用量で体重減少は観察されませんでした。0.1 mg/kgのRITAを5回注射した後、HCT116腫瘍の成長は40%抑制され、HCT116 TP53-/-腫瘍には明らかな影響はありません。1 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で、RITAは強力な抗腫瘍活性を示します。5回の1 mg/kgのRITA注射は、p53陽性の異種移植腫瘍の成長率を2倍以上減少させますが、p53欠損異種移植腫瘍には影響を与えません。HCT116腫瘍は、10 mg/kgのRITAで治療されたマウスでは、対照の未治療マウスに比べて90%小さくなります。RITAは、野生型p53依存的な方法で腫瘍の成長を抑制します。

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