R547

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番号

CEI-0920

説明

R547は、Kiが2 nM/3 nM/1 nMのCDK1/2/4の強力なATP競合阻害剤です。CDK7およびGSK3α/βに対しては効果が弱く、他のキナーゼには無効です。

CAS番号

741713-40-6

分子量

441.45

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。

ターゲット

CDK

IC50

80 nM

分子式

C18H21F2N5O4S

化学名

(4-アミノ-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)メタンオン

溶解度

DMSO 60 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール <1 mg/mL

インビトロ

R547は、強力で選択的なATP競合型CDK阻害剤であるジアミノピリミジン化合物として特定されました。R547は、CDK1/cyclinB、CDK2/cyclinE、およびCDK4/cyclinD1（Ki=1-3nM）を効果的に阻害し、120以上の無関係なキナーゼのパネルに対しては不活性（Ki>5,000nM）です。R547は、多剤耐性の状態、組織型、網膜芽腫タンパク質、またはp53の状態に依存せず、腫瘍細胞株の増殖を効果的に阻害し、IC50は<0.60 μMです。R547は、細胞周期停止を誘導したのと同じ濃度で、特定のCDKリン酸化部位における細胞内網膜芽腫タンパク質のリン酸化を減少させ、臨床使用のための潜在的な薬理動態マーカーを示唆しています。R547は腫瘍細胞株の増殖を阻害し、起源組織、多剤耐性（MDR）、p53、または網膜芽腫の状態に関係なく、テストされた19の細胞株すべてで活性を示します。5-および6-フルオロ置換を持つR547は、CDKに対して低い単桁ナノモルの効力を持つ阻害剤（CDK1、CDK2、CDK4に対してそれぞれKi=0.001、0.003、および0.001 μM）と優れた細胞効力（IC50=0.08 μM、HCT116細胞株）をもたらしました。

インビボ

R547は、複数の確立されたヒト腫瘍において経口および静脈内投与で投与されると、腫瘍活性を有意に抑制します（P < 0.01）。R547は、結腸、肺、乳房、前立腺、メラノーマのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて、40 mg/kgの用量で毎日経口投与された場合、顕著な腫瘍成長抑制（TGI、79-99%）を示します。R547は、40 mg/kgを週に1回静脈内投与した場合でも同様に効果的です（TGI、61-95%）。これらのR547の用量は毒性がなく、体重減少を引き起こしません。R547は、3週間の研究期間中に明らかな毒性の兆候を示さず、研究の終了時に行われた剖検での顕著な病理も見られませんでした。R547は、ヌードマウスのHCT116ヒト大腸腫瘍異種移植モデルにおいて、腫瘍成長を最大95%抑制します。R547は、最大耐用量以下で経口および静脈内投与されたすべてのモデルにおいて、顕著な腫瘍成長抑制を引き起こします。R547は、腫瘍異種移植モデルにおける有効な曝露で腫瘍内の網膜芽腫タンパク質のリン酸化を抑制し、臨床使用のための薬理動態バイオマーカーを提供します。ここで報告されたR547は、固形腫瘍の治療における評価に対して有望な分子であることを示唆しています。

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