レニン

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イントロダクション

レニンは血圧やさまざまな生理機能を制御する重要な中枢ホルモンです。レニンは100年以上前に発見されましたが、最近になってレニンの起源やレニンの合成および分泌のメカニズムがよりよく理解されるようになりました。レニンの主な供給源は傍糸球体細胞（JGC）であり、レニン-アンジオテンシン系（RAS）はJGCに存在し、さまざまな他の組織にも局所的なRASがあります。JGCは、メタネフリック腎内の平滑筋系統とは無関係な間葉系細胞内でin situに起源を持ちます。細胞内の自由なCa²⁺はJGCにおけるレニンの分泌を抑制し、cAMPはレニンの放出を刺激します。最近の研究では、cGMPがJGCからのレニン放出に及ぼす影響は、cGMPによって調節されるcAMPの分解を最終的に含むことが報告されています。さらに、レニンの産生はレニンの転写を強化または抑制することによって調節され、レニン産生細胞内のレニンmRNAの安定性もさまざまなタンパク質によって調節されることがわかっています。

レニン産生細胞の起源

傍糸球体細胞（JGC）は、循環するレニンの最も重要な供給源です。成体哺乳類のJGCはミオフィラメントを含むため、一般的にメタプラスティックに修飾された平滑筋細胞と見なされています。最近の研究では、単一細胞PCRと系統解析を組み合わせた二重免疫染色を使用してJGCの系統が確認されました。Sequeria Lopez et al.は、少なくとも2つの異なる細胞集団がレニンまたは平滑筋マーカーのいずれかを発現するが、両方を発現することはないことを示しました。E12からE15の間、レニン細胞はまだ平滑筋または内皮マーカーを発現していませんでした。その後、レニンを発現する細胞のサブポピュレーションが平滑筋マーカーを発現する能力を顕著に示しました。したがって、レニン細胞は平滑筋細胞から派生するのではなく、平滑筋細胞を生じさせます（図1）。また、レニン前駆体から派生した平滑筋細胞は、必要に応じてレニン細胞にメタプラジアを経ることができるようです。

循環するRASに加えて、心臓、脳、副腎などのさまざまな組織にも局所的なRASがあります。これらの組織ではRASのすべての成分が発現していますが、その作用様式はかなり異なる可能性があります。トランケート型のプロレニンは、ミトコンドリアに取り込まれる唯一のプロレニンのようです。プロレニンをコードする古典的なmRNAは心臓のRASの刺激に反応しません。心筋細胞も循環するレニンを内部化することができ、このプロセスには2つの可能なメカニズムがあります。一つは、マンノース-6-リン酸受容体を介したエンドサイトーシスで、これはRASの不活性化を引き起こす可能性があります。もう一つは、非糖鎖化プロレニンの内部化であり、これは心内RASおよびそのさまざまな機能にとって重要なメカニズムである可能性があります。

図1. JGCの系統 (Persson, P.B. 2003)

レニン合成の制御

転写制御は、遺伝子自体の上流に位置するDNAに依存します。レニンRNAの転写には、遺伝子の必須プロモータ領域へのRNAポリメラーゼIIの結合が必要です。レニン遺伝子には、転写を活性化または抑制する責任がある追加の調節要素があります。これらの調節要素は、種間の重要な相同性が発生する可能性のある領域に存在します。

同一の配列の1つは、研究された際に「レニンエンハンサー」と呼ばれました。レニンエンハンサーには、cAMP応答要素が同定されています。特定の効果を発揮するためには、エンハンサー領域に結合する転写因子が、転写部位に近い位置で機能する他の転写因子と相互作用する必要があります。特に、ビタミンD₃とその受容体は、この複雑な調節プロセスにおいて重要な役割を果たすようです。このエンハンサー配列の他の2つの上流領域に見られる種間相同性は、さらに多くの調節部位の存在の可能性を示唆していますが、それらの機能的重要性はまだ調査されていません。

図2. ウサギ抗マウスレニン抗体を用いたJGCにおけるレニンタンパク質の免疫染色 (Persson, P.B. 2003)