ホスホジエステラーゼ

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ホスホジエステラーゼ（PDE）は、細胞内のセカンドメッセンジャー（cAMP、環状アデノシン一リン酸またはcGMP、環状グアノシン一リン酸）を加水分解する機能を持ち、細胞内のcAMPまたはcGMPを分解することで、これらのセカンドメッセンジャーによって引き起こされる生化学的効果を終了させます。cAMPとcGMPは、細胞活動の調節において重要な役割を果たします。その濃度の調整は、主にアデニル酸シクラーゼの合成とホスホジエステラーゼ（PDE）の加水分解とのバランスによって決まります。PDEは人体に広く分布しており、その生理的効果は多くの研究分野に関与しています。近年、新しい治療ターゲットとして、PDEは多くの学者から広く注目され、新しい研究のホットスポットとなっています。選択的PDE 4およびPDE 5阻害剤の臨床研究は特に注目を集めています。

図1. cGMP.

遺伝子型解析

分子クローニング技術は、ホスホジエステラーゼ（PDE）が大規模な多遺伝子ファミリーであることを明らかにしています。選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤の開発は、多くの疾患の治療に新しいアイデアをもたらすでしょう。PDEは多くの遺伝子からなる大きなファミリーです。異なる基質特異性、酵素動力学的特性、調節特性、細胞および細胞内分布領域を持つ11種類以上のホスホジエステラーゼアイソザイムが含まれています。類似の構造は、調節と触媒の2つの機能領域を含んでいます。すべてのタイプのPDEの触媒領域のアミノ酸配列は75％以上同一です。ファミリーメンバー間の相同性を示し、基質または阻害剤の特異性を決定します。PDEは異なる基質特異性を持ち、PDE 4、7、および8はcAMPにのみ作用し、PDE 5、6、および9はcGMPに選択的に作用します。PDE3はcAMPとcGMPに類似の親和性で結合しますが、相対的にcGMPを加水分解しないため、機能的にはcAMPに特異的であり、cGMPは酵素部位との競合結合を通じて負の調節因子として作用します。

分類

• ホスホジエステラーゼ1

PDE1には、異なる遺伝子によってコードされるPDE1A、1B、1Cの3つのアイソザイムがあります。PDE1の触媒活性は2つのCaM結合領域によって調節されますが、各アイソザイムには活性化されるための独自のCa閾値があります。PDE1CはcAMPとcGMPを同等に加水分解でき、グルコース刺激によるインスリン分泌をダウンレギュレートできます。

• ホスホジエステラーゼ2

PDE2は異なる組織および細胞内分布を示します。膜結合酵素は脳と心臓に存在します。可溶性酵素は肝臓と血小板に見られます。PDE2はT細胞にも分布しています。抗原受容体が結合すると、胸腺細胞のPDE2活性はダウンレギュレートされます。

図2. ホスホジエステラーゼ2の構造.

• ホスホジエステラーゼ3

ヒトPDE3の2つのアイソザイム、PDE3AとPDE3Bは、それぞれ染色体12および11に位置する異なる遺伝子の産物です。PDE3AとPDE3Bの触媒領域には、それぞれ異なる44のアミノ酸挿入が含まれています。これらの44のアミノ酸の違いは、PDE3AとPDE3Bを互いに区別するだけでなく、PDE3の触媒部位を他のタイプのPDEから区別します。

図3. cAMPおよびcGMPを介した信号伝達におけるPDE3の役割.

• ホスホジエステラーゼ4

ヒトPDE4のアイソザイムは多様で、4つのサブタイプに分かれています：PDE4A、4B、4C、4D。PDE4はさまざまな炎症細胞におけるcAMPの加水分解に関与しています。したがって、PDE4を阻害することで免疫および炎症細胞を抑制できます。

図4. ホスホジエステラーゼ4.

• ホスホジエステラーゼ6

PDE6は、光受容体細胞の光変換カスケード反応において重要な酵素です。その活性はヘテロ三量体Gタンパク質によって調節されます。杆体細胞のPDE6ホロ酵素は四量体タンパク質であり、2つの大きな触媒サブユニットαおよびβと、PDE6阻害効果を持つ2つの小さなγサブユニットを含みます。

• ホスホジエステラーゼ7

PDE7A1およびPDE7A2は、同じ遺伝子が異なる形で発現するバリアントです。両者のmRNAはさまざまな組織で共通に発現しています。しかし、タンパク質の発現には厳しい制限があり、PDE7の機能的役割がそのタンパク質翻訳を高度に調節されていることを示唆しています。PDE7A1の活性とタンパク質はTリンパ球で見つかっています。PDE7の阻害は、特定の免疫障害の治療に有益である可能性があります。

遺伝子型解析

分子クローニング技術は、ホスホジエステラーゼ（PDE）が大規模な多遺伝子ファミリーであることを明らかにしています。選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤の開発は、多くの疾患の治療に新しいアイデアをもたらすでしょう。PDEは多くの遺伝子からなる大きなファミリーです。異なる基質特異性、酵素動力学的特性、調節特性、細胞および細胞内分布領域を持つ11種類以上のホスホジエステラーゼアイソザイムが含まれています。類似の構造は、調節と触媒の2つの機能領域を含んでいます。すべてのタイプのPDEの触媒領域のアミノ酸配列は75％以上同一です。ファミリーメンバー間の相同性を示し、基質または阻害剤の特異性を決定します。PDEは異なる基質特異性を持ち、PDE 4、7、および8はcAMPにのみ作用し、PDE 5、6、および9はcGMPに選択的に作用します。PDE3はcAMPとcGMPに類似の親和性で結合しますが、相対的にcGMPを加水分解しないため、機能的にはcAMPに特異的であり、cGMPは酵素部位との競合結合を通じて負の調節因子として作用します。

メカニズム

神経伝達物質、ホルモン、光、匂いのセカンドメッセンジャーとして、cAMPとcGMPは細胞内の標的器官、例えばキナーゼ、イオンチャネル、さまざまなPDEに広く作用します。外部信号が膜を越えて伝達され、一連の生理的反応を引き起こしてヌクレオチドシクラーゼを活性化すると（図1参照）、cAMPとcGMPが生成されます。PDEファミリーの使命は、それらを5-モノリン酸ヌクレオシド5（AMP）に加水分解し、無活性化することです。ヌクレオチドシクラーゼの合成とPDEの加水分解的無活性化とのバランスが、セカンドメッセンジャーcAMPとcGMPの濃度を決定します。注目すべきは、cGMPはPDEによって加水分解されるだけでなく、一部のPDEの活性を調節することもできるということです。例えば、PDE2はcGMPによって刺激されることができ、PDE3はcGMPによって抑制され、PDE4はcGMPに対して感受性がありません。