ヘキソサミニダーゼ

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紹介

ヘキソサミニダーゼは、N-アセチル-β-D-ヘキソサミン類の末端N-アセチル-D-ヘキソサミン残基の加水分解に関与する酵素です。血液および尿中のヘキソサミニダーゼの上昇したレベルは、アルコール依存症の治療における再発のバイオマーカーとして提案されています。機能的なヘキソサミニダーゼを形成する遺伝的な能力の欠如は、リピッド蓄積障害であるテイ・サックス病およびサンドホフ病の原因となります。

HEXA

ヘキソサミニダーゼA、通称HEXAは、ヒトにおいては染色体上のHEXA遺伝子によってコードされる酵素です。HEXAと補因子G_M2活性化タンパク質は、G_M2ガングリオシドおよび末端N-アセチルヘキソサミンを含む他の分子の分解を触媒します。HEXAは、αサブユニット（タンパク質）とβサブユニットからなるヘテロ二量体です。αサブユニットポリペプチドはHEXA遺伝子によってコードされ、βサブユニットポリペプチドはHEXB遺伝子によってコードされています。

機能

ヘキソサミニダーゼAのαおよびβサブユニットはどちらもGalNAc残基を切断できますが、G_M2ガングリオシドを加水分解できるのはαサブユニットのみです。αサブユニットには、G_M2ガングリオシドのN-アセチル-ニュラミン酸残基と結合するために不可欠な重要な残基、Arg-424が含まれています。αサブユニットは、アミノ酸Gly-280、Ser-281、Glu-282、およびPro-283からなるループ構造を含んでいるため、G_M2ガングリオシドを加水分解できます。このループはβサブユニットには存在しませんが、αサブユニットにおけるG_M2活性化タンパク質（G_M2AP）の結合に理想的な構造を提供します。Arg-424とループ形成を引き起こすアミノ酸の組み合わせにより、αサブユニットはG_M2ガングリオシドからN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）残基を除去することによって、G_M2ガングリオシドをG_M3ガングリオシドに加水分解することができます。

メカニズム

グルタミン酸残基、G_M2ガングリオシド上のGalNAc残基、およびアスパラギン酸残基からなるマイケリス複合体は、オキサゾリンイオン中間体の形成につながります。グルタミン酸残基（α Glu-323/β Glu-355）は、GalNAc残基のグリコシド酸素原子に水素を供与することによって酸として機能します。アスパラギン酸残基（α Asp-322/β Asp-354）は、基質炭素1のN-アセチルアミノ酸酸素原子によって攻撃されることができるようにC2-アセタミド基を配置します。アスパラギン酸残基は、オキサゾリニウムイオン中間体の窒素原子上の正の電荷を安定化させます。グルタミン酸は、水を脱プロトン化するための塩基として機能し、生成物複合体およびG_M3ガングリオシドの形成につながります。

遺伝子変異

アミノヘキソシダーゼA欠乏症を引き起こす多くの変異があり、遺伝子欠失、ナンセンス変異、およびミスセンス変異が含まれます。アミノヘキソシダーゼAが機能を失うと、テイ・サックス病が発生します。テイ・サックス病の患者は、G_M2ガングリオシドからGalNAc残基を除去できないため、正常な個体の100倍から1,000倍のG_M2ガングリオシドが脳に蓄積されます。テイ・サックス病の乳児例に特有の100以上の異なる変異が特定されており、これらはテイ・サックス患者の80%以上に発生し、Hex A遺伝子のエクソン11における4塩基対の追加（TATC）によって引き起こされます。この挿入は早期終止コドンを引き起こし、Hex A欠乏症をもたらします。テイ・サックス病の子供は通常、2歳から6歳の間に誤嚥や肺炎で死亡します。テイ・サックス病は脳の変性と失明を引き起こします。患者はまた、四肢の弛緩や発作を経験します。