エンタロキナーゼ

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はじめに

膵臓酵素は不活性な状態で分泌されます。1899年、シェポバルニコフは、十二指腸の分泌物が膵臓のプロテアーゼを活性化できることを発見しました。彼らは、この腸の分泌物中の活性化因子が「酵素の酵素」であると考え、エンテロキナーゼ（EK）と名付けました。クニッツは、結晶性トリプシノーゲンがpH 5.2-6.0でEKによって完全にトリプシンに変換されることを示しました。彼は、豚の十二指腸の液体成分からアンモニウム硫酸による分画沈殿法でEKを精製しました。一連の分析の結果、EKにはフルクトース、マンノース、ガラクトースなどの中性糖や、アミノ糖、グルコサミン、ガラクトサミンが含まれていることが示されました。これらの結果は、EKが糖タンパク質であることを示しています。

EKは現在、エンテロペプチダーゼ（E.C.3.4.4.8.）として指定されています。トリプシノーゲンをトリプシンに変換する能力に加えて、トリプシンに対するトリプシン阻害剤の効果を打ち消すこともできます。しかし、他の研究者は、EKがトリプシン阻害剤に対して有意な影響を持たないことを示しています。EKは、トリプシノーゲンのアミノ末端からバリンペプチドを切断するペプチダーゼとして作用するようです。胆汁酸は、ラットやヒトにおけるトリプシノーゲンのEK活性化に重要であることが示されています。トリプシノーゲン活性化の障害は、肝内胆道閉鎖症の患者に観察されています。ヒトでは、エンテロキナーゼは十二指腸の第一および第二部分の粘膜に存在し、腔内のEKは腸粘膜の単純な剥離やターンオーバーによって生じるものではないようです。

図1. エンテロキナーゼの活性部位

膵炎におけるEKの役割

急性膵炎の正確な病因はまだ不明です。一部の科学者は、総胆管と膵管の間に共通の経路があると考えていますが、他の科学者は急性膵炎が胆管閉塞によって引き起こされると考えています。EKが豊富な十二指腸内容物の膵管への逆流は、トリプシノーゲンの膵内活性化を引き起こし、急性膵炎を引き起こします。犬やラットにおけるEKの遅い低圧の膵管内注入は、急性膵炎と高アミラーゼ血症を引き起こす可能性があります。EKはまた、プロテアーゼの含有量を増加させることによって膵臓のタンパク質含量を増加させる可能性があります。5-アザシチジンとシクロヘキシミドが投与されると、EKの効果が膵臓のタンパク質およびアミラーゼ含量に影響を与えるのを防ぐことができます。EKは急性の実験的および臨床的膵炎において重要な役割を果たしているようです。

EK欠乏症

前述のように、EKは不活性なトリプシノーゲンをトリプシンに変換する役割を担っており、その後トリプシンはキモトリプシノーゲン、プロカルボキシペプチダーゼ、プロエラスターゼなどの他のプロ酵素を活性化します。したがって、これはEKの欠乏による明らかなタンパク質吸収不良や発育・成長の障害の原因であるようです。1969年に先天性EK欠乏症の最初の症例が報告されて以来、EK欠乏症の症例が増加しています。これらの患者は下痢、発達遅延、浮腫、嘔吐、低蛋白血症などを呈します。膵臓のプロテアーゼはビタミンB12の吸収に不可欠であり、膵臓のプロテアーゼはB12をR-タンパク質から分離し、B12が内因子に結合できるようにします。慢性膵不全の症例では、ビタミンB12の吸収不良が記録されています。貧血を伴うすべてのEK欠乏症の症例において、膵臓置換療法後にヘモグロビンレベルが改善されました。EK欠乏症の患者における貧血は、ビタミンB12の吸収不良と欠乏によるものであると考えられています。

しかし、これらの状態のほとんどにおいて、膵不全はセクレチンおよびコレシストキニンの分泌障害によるものである可能性があります。セリアック病におけるコレシストキニンの分泌障害は、胆嚢の不活発さや胆汁塩の腸肝循環の遅延を引き起こす可能性があります。胆汁塩はEKがトリプシノーゲンを活性化するために非常に重要であると考えられており、トリプシノーゲン活性化障害は肝内胆道閉鎖症の患者に観察されています。これが真実であれば、セリアック病の患者における胆嚢の不活発さによるコレシストキニンの分泌障害は、EKの作用を妨げることによって脂肪便を引き起こす可能性があります。しかし、他の研究者は、セクレチンおよびパンクリチン刺激後の十二指腸液の増加が胆汁塩濃度とは無関係であることを示しています。セクレチン、コレシストキニン、胆汁塩およびEKの関係は完全には理解されていません。