ジアミンオキシダーゼ

ジアミンオキシダーゼ (EC1.4.3.6) は、ヒスタミン、プトレシン、エチレンジアミンおよび他のジアミンをアルデヒドに酸化する反応を触媒する酵素です。ジアミンオキシダーゼは、人間および哺乳類の小腸の粘膜下絨毛に存在する非常に活性の高い細胞内酵素であり、ヒスタミンおよびポリアミンの代謝に重要な役割を果たします。その活性は、粘膜細胞における核酸およびタンパク質の合成と密接に関連しており、腸の機械的バリアの完全性と損傷の程度を反映することができます。この酵素は、ヒスタミンだけでなく、腸の粘膜におけるアミノ酸脱炭酸反応によって生成されるアミンも分解し、解毒作用を果たします。酵素活性は、シアン化物、ヒドロキシルアミン、セミカルバジドなどのカルボニル試薬によって抑制されることがあります。

分布

ジアミンオキシダーゼは、動物組織（腸粘膜、肺、肝臓、腎臓など）、植物組織および微生物に広く存在します。モノアミンオキシダーゼとは異なり、動物組織のジアミンオキシダーゼは水溶性であり、均質化物の上清に存在します。非常に精製された腎ジアミンオキシダーゼには補酵素ピリドキサールリン酸が含まれています。ジアミンオキシダーゼは反芻動物の血漿中で結晶化されており、ベンジルアミンやスペルミンを良好に酸化し、銅とピリドキサールリン酸を含んでいます。植物中のジアミンオキシダーゼもモノアミンを良好に酸化し、銅を含み、ピンク色を示します。微生物のジアミンオキシダーゼも基質に対して高い特異性を持ち、誘導されて形成されることがあります。

構造

ヒトのジアミンオキシダーゼは、2つの85 kDaサブユニット（AおよびB）からなるホモ二量体です。非対称単位には1つのホモ二量体が存在します。鎖BのN末端には非常に弱い電子密度の追加残基があります。N末端の欠損残基には、構築から省略された19残基のシグナルペプチドが含まれています。成熟したタンパク質のC末端には欠損残基はありません。ヒトのジアミンオキシダーゼは、キノコの傘を構成する各サブユニットの3つのドメインD2、D3、D4からなる典型的なCAO（銅含有アミンオキシダーゼ）フォールドを持っています。D1ドメインは、構造的に特徴づけられた酵素の中でE. coli酵素の独自の特徴です。二量体インターフェースは、中心に環状を形成するD4ユニットの残基によって形成され、1つのサブユニットから他のサブユニットに跨る腕によって広範囲の接触面が作られます。D2およびD3ドメインは傘の周辺に位置しています。D2とD3を接続するのは8残基の短いリンカーです。D2とD3は長さが似ており、4本のストランドからなるβシートと3本のαヘリックスで構成されています。構造の一方の側から他方に橋渡しし、D3をD4にリンクするのは、2つのD4ドメインの中心の下を通り、D4ドメインを開始する2つの中央βシートの大きい方に接続する51残基の曲がりくねったリンカーです。最大のドメインであるD4は、活性部位とサブユニットをつなぐ突起した腕を含んでいます。腕1は「上腕」と呼ばれ、伸びたβヘアピンです。「下腕」は、ポリペプチド鎖の2つのセクションからの残基で構成された4本のストランドからなるβシートです。各D4サブユニットは、ねじれた8本および6本のストランドからなるβシートを含む中心のβサンドイッチによって支配されています。各サブユニットの活性部位は、これらのβシートの間にあり、両方が活性部位の要素に寄与しています。

図1. ヒトのジアミンオキシダーゼの構造。 (Mcgrath A.P. et al. 2009)

機能

ジアミンオキシダーゼの発現レベルは、消化管および胎盤で最も高いです。ヒトでは、胎盤の絨毛外栄養細胞がジアミンオキシダーゼを発現し、妊婦の血液中に分泌します。妊娠初期における母体血中のジアミンオキシダーゼの減少は、早発性妊娠高血圧症候群などの栄養膜妊娠疾患の指標となる可能性があります。通常の状況下では、ジアミンオキシダーゼはヒトの血液循環には存在せず、非常に少数の場合にのみ存在しますが、妊婦におけるこの物質の増加は、悪いヒスタミンに対する保護メカニズムであることを示しています。ジアミンオキシダーゼは好酸球によっても分泌されます。ヒトの体内にジアミンオキシダーゼが不足している場合、放出されることがあります。

応用

通常の条件下では、血漿中のジアミンオキシダーゼの活性は非常に低いですが、ヘパリンの静脈内注射後に著しく増加します。細胞の基底側にはヘパリン細胞表面受容体があり、ヘパリンに対して高い親和性を持ち、ヘパリンは小腸の微小血管の内皮細胞からジアミンオキシダーゼを放出することができます。血中のジアミンオキシダーゼは、門脈を通じて肝臓によって迅速に摂取され、非活性型で尿および胆汁を通じて排泄されます。肝機能が損なわれると、ジアミンオキシダーゼの摂取およびクリアランスが減少し、ジアミンオキシダーゼ値の正確性に影響を与え、血清ジアミンオキシダーゼの増加を引き起こす可能性があります。被験者の肝機能が測定され、ジアミンオキシダーゼの活性は十二指腸から回腸にかけて徐々に増加しました。ヘパリン後のジアミンオキシダーゼの値は、小腸の損傷、急性胃腸炎、放射線性腸炎、腸粘膜萎縮および小腸虚血に相関関係を示しました。

腸粘膜疾患はしばしばジアミンオキシダーゼの含量を減少させます。ジアミンオキシダーゼの減少を引き起こす主なメカニズムは、小腸粘膜の損傷であり、小腸細胞の数を減少させ、ジアミンオキシダーゼの合成を妨げ、ジアミンオキシダーゼの分解を促進し、内皮細胞へのジアミンオキシダーゼの輸送および内皮細胞内での貯蔵を減少させます。したがって、組織または血清中のジアミンオキシダーゼの活性は、小腸疾患の決定に有用なマーカーとして使用できます。

参考文献