カスパーゼ3

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はじめに

多くの研究がカスパーゼのプログラム細胞死における役割を証明しています。哺乳類では、カスパーゼカスケードを活性化するための2つの主要な経路、すなわちミトコンドリア経路と死受容体経路が進化しており、それぞれ内因性経路と外因性経路とも呼ばれています。内因性経路では、主要なイベントの1つがミトコンドリア外膜の透過性の増加（MOMP）です。MOMPの結果は、dATPの存在下でシトクロムcが細胞質に放出され、アポトソーム複合体の形成を誘導します。この複合体はプロカスパーゼ-9を結合し、活性化します。成熟したカスパーゼ-9はアポトソームに結合したままで、実行カスパーゼ-3および/またはカスパーゼ-7をリクルートし、活性化します。外因性経路は細胞表面受容体からの信号伝達を含みます。死ドメイン（DD）と同様に、Fas関連DDタンパク質（FADD）は死エフェクタードメイン（DED）を含み、DEDを含むプロカスパーゼ-8を死受容体誘導シグナル複合体（DISC）にリクルートします。プロカスパーゼ-8は酵素活性を持つカスパーゼ-8に活性化され、これが下流のエフェクターカスパーゼを活性化します。外因性経路と内因性経路はカスパーゼ-3で収束します。カスパーゼ-3は、他のエフェクターカスパーゼ（カスパーゼ-7やカスパーゼ-6など）と共に、特定の基質を切断することによって多くの細胞構造の崩壊を調整します。これらのカスパーゼ媒介の切断は、アポトーシス細胞で観察される表現型の変化を引き起こします。

図1. 哺乳類におけるカスパーゼ活性化の内因性および外因性経路 (D'Amelio, M.; Cavallucci, V.; Cecconi, F. 2010)

神経発達と分化におけるカスパーゼ-3

多くの研究がカスパーゼと神経生理学の密接な関係を証明しています。カスパーゼ-3は細胞アポトーシスにおいて重要な役割を果たすだけでなく、細胞死を引き起こさない生理的プロセスにも関与しています。発達中の神経系における細胞死は、100年以上前から認識されている現象です。アポトーシスは神経系の発達中に生成される元の細胞集団の半分を排除することができ、シナプス接続を最適化し、不必要なニューロンを除去すると推定されています。発達中の神経系では、神経管形成の初期段階でアポトーシスが観察され、ニューロン、グリア細胞、神経前駆細胞を含む神経ネットワークの終末分化中に持続します。いくつかの顕著な例外を除いて、ニューロンは主に細胞死のために内因性経路を使用するようであり、カスパーゼ-3の活性化が変化したノックアウトマウスの異常な脳発達は、神経発達におけるカスパーゼ-3の核心的な役割を強調しています。カスパーゼ-3の活性化は一般的に細胞死の最後のステップの1つと考えられています。カスパーゼ-3はアポトーシスの実行における重要なタンパク質ですが、この酵素には非アポトーシス的な役割があることを示唆する証拠もあります。Fernando et alの研究では、カスパーゼ-3の非アポトーシス的効果は細胞死だけでなく、神経幹細胞の分化とも密接に関連していることが示されています。彼らの研究は、神経前駆細胞におけるカスパーゼ-3の活性が神経新生を促進することを示しており、特にin vitroシステム（一次由来の神経幹細胞）を使用する場合に顕著です。

図2. 神経細胞における非アポトーシス的カスパーゼ-3の機能 (D'Amelio, M.; Cavallucci, V.; Cecconi, F. 2010)

神経疾患におけるカスパーゼ-3

脳卒中、脳外傷、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）を含む急性および慢性神経変性疾患は、広範な神経細胞死を特徴とする疾患です。しかし、これらの疾患で発生するシナプスの喪失は、細胞死の前または独立して発生する可能性があることを示す臨床的および形態学的証拠が増加しています。虚血損傷の3つの実験モデルが記述されています：（1）成人マウスおよびラットにおける中大脳動脈閉塞（MCAo）モデルの虚血；（2）成人ラットおよびジャービルにおける頸動脈閉塞モデルの虚血；（3）新生ラットにおける低酸素–虚血性脳損傷モデル。カスパーゼ-3は、これら3つの虚血損傷モデルすべてで活性化されました。急性神経外傷と比較して、慢性神経変性疾患は、選択的な神経集団の喪失を特徴とし、これがしばしば認知機能や運動機能の喪失につながります。多くの研究が神経変性疾患におけるカスパーゼ、特にカスパーゼ-3の役割を研究しています。神経変性疾患に関連するいくつかのタンパク質（ハンチントン、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンなど）もカスパーゼ-3によって切断されます。これらの証拠に基づき、一部の研究者は、これらのタンパク質のカスパーゼ-3媒介の切断が神経変性疾患の発症を促進し、最終的にアポトーシスの最終ステップを実行する可能性があるという挑戦的な仮説を提唱しています。