プロテインキナーゼは、私たちの体内に存在する酵素であり、リン酸化反応を触媒する役割を担っています。リン酸化は共有結合修飾の一例であり、これは私たちの細胞が酵素の活性やタンパク質の機能性を基本的に調節・制御するためのメカニズムです。プロテインキナーゼの一つに、cAMP依存性プロテインキナーゼ、別名プロテインキナーゼAまたはPKAがあります。

エピネフリンがストレス状況下で私たちの心血管系を通って移動すると、細胞を刺激してATP分子を環状アデノシン一リン酸、すなわちcAMPと呼ばれる別の分子に変換させます。cAMPは環状ヌクレオチドであり、細胞内、場合によっては細胞外の「セカンドメッセンジャー」として、多くのペプチドやアミンホルモンの作用を仲介します。これは、AlphaおよびBeta-ADR（アドレナリン受容体）、CRHR（コルチコトロピン放出ホルモン受容体）、GcgR（グルカゴン受容体）、Smo（スムーズンド）などの複数の受容体によって調節されます。また、cAMPはプロテインキナーゼAのアロステリック調節因子でもあり、不活性型のプロテインキナーゼAに結合して活性化し、プロテインキナーゼAはリン酸化の過程を通じて様々な種類の酵素を活性化する役割を担います。そして、セリン残基またはスレオニン残基のいずれかをリン酸化します。

基質分子が-アルギニン-アルギニン-X-セリンまたはスレオニン-Y-というコンセンサスアミノ酸配列を含んでいる場合、ここでXはグリシンなどの小さなアミノ酸、Yは大きな疎水性アミノ酸であり、プロテインキナーゼAはこの部位に結合し、標的部位であるセリンまたはスレオニンをリン酸化します。コンセンサス配列の最初のアルギニンはリシンに置き換えることもでき、その場合もプロテインキナーゼAは結合できますが、残基が変化した配列の親和性は、両方がアルギニン残基の場合ほど高くありません。これにより、標的基質分子の活性や機能性が基本的に変化します。

PKAは2種類のサブユニットから構成されており、活性部位を持つカタリティックサブユニットと、cAMPに結合するアロステリック部位を持つレギュラトリーサブユニットがあります。カタリティックサブユニットはリン酸基付加反応を行います。レギュラトリーサブユニットはcAMPのレベルを感知し、そのレベルに応じてカタリティックサブユニットのオン・オフを切り替えます。cAMPレベルが低いとき、レギュラトリーサブユニットのダイマーが2つのカタリティックサブユニットに結合し、不活性複合体を形成します。cAMPレベルが上昇すると、cAMPがレギュラトリーサブユニットに結合し、カタリティックサブユニットが活性型として遊離されます。より具体的には、アロステリックエフェクターが存在しない場合、PKAの四次構造は2つのカタリティックサブユニットと2つのレギュラトリーサブユニット（R2C2複合体）からなります。ストレス条件下ではエピネフリンが放出され、cAMP（PKAのアロステリックエフェクター）の産生を刺激します。cAMPがすべてのレギュラトリー部位に結合すると、構造変化が生じ、レギュラトリー部位がカタリティック部位から解離します。カタリティックサブユニットの活性部位は、不活性PKA複合体のレギュラトリーサブユニットに存在する疑似基質配列によって占有されています。活性部位が解放されると、これらのカタリティックサブユニットはリン酸化の過程を通じて様々な標的酵素を触媒します。

プロテインキナーゼAファミリーには、PKA複合体のサブユニットをコードする複数の遺伝子があります。PKA-cat alpha（PKACa）、PKA-cat beta（PKACb）、PKA-cat gamma（PKACg）は、不活性PKAが四量体複合体として存在する際の2つのカタリティックサブユニットをコードしています。他の2つの不活性PKAのレギュラトリーサブユニットは、PKAR1AおよびPRKAR1B、またはPRKAR2AおよびPKAR2Bによってコードされています。

さらに、プロテインキナーゼAは多くの細胞プロセスで重要な役割を果たします。細胞周期と増殖、代謝、神経インパルスの伝達、細胞骨格の再構築、筋収縮、細胞生存、その他の細胞プロセスの調節に関与しています。PKAは細胞質に存在する場合もあれば、PKAレギュラトリーサブユニット（PKA-reg）の種類によって細胞構造やオルガネラに結合している場合もあります。PKAはAキナーゼアンカータンパク質（AKAPs）と呼ばれる特定のタンパク質によって細胞内の特定の場所に固定されています。さらに、AKAPsはPKAの調節やPKA活性の制御にも関与する可能性があります。リボソームタンパク質S6キナーゼ90kDaポリペプチド1（p90RSK1）は、PKAがcAMPに結合する能力を調節する可能性があります。不活性p90RSK1はPKAレギュラトリータイプIサブユニットと相互作用します。逆に、活性化p90RSK1はPKAカタリティックサブユニット（PKA-cat）と相互作用します。p90RSK1がPKA-regに結合すると、PKA-regとPKA-catの相互作用が減少し、活性化p90RSK1がPKA-catに結合すると、PKA-catとPKA-regの相互作用が増加し、cAMPによるPKAの刺激能力が低下します。さらに、PKA-catは3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ-1（PDK-1）、プロテインキナーゼ（cAMP依存性、カタリティック）インヒビター（PKI）、プロテインホスファターゼ1、レギュラトリー（インヒビター）サブユニット1B（DARPP-32）によっても調節される可能性があります。

また、PKA調節にはcAMP非依存性経路が2つ存在します。一つは、核因子カッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーB細胞阻害因子（I-kB）依存性カスケードです。PKA-catの一部はI-kBアルファおよびベータ（NFKBIAおよびNFKBIB）と複合体を形成して存在します。基礎状態では、NFKBIAおよびNFKBIBはPKA-catアルファを不活性状態に保持しており、おそらくそのATP結合部位をマスキングしています。NFKBIAおよびNFKBIBのリン酸化と分解により、PKA-catアルファが遊離・活性化されます。この経路は血管作動性ペプチドへの一般的な応答である可能性があります。もう一つは、トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-beta）/SMADファミリーメンバー3および4（SMAD3およびSMAD4）を介して実現されます。活性化SMAD3はSMAD4と結合し、この複合体がPKA-regに結合します。これによりPKA-catが遊離され、下流の標的遺伝子が活性化されます。

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