プロテインキナーゼCアルファ（PKCα）は、ヒトではPRKCA遺伝子によってコードされている酵素です。

機能

PKC-αはホスホリパーゼDの重要な調節効果を示します。ホスホリパーゼDは細胞膜上に存在し、ホスファチジルコリンをホスファチジン酸とコリンに加水分解する役割を担っています。研究によると、ホスホリパーゼDは、細胞の侵襲や移動などの細胞イベントを変化させることで腫瘍形成に関与している可能性があります。特定のフェニルアラニン残基の点突然変異は、PKC-αがホスホリパーゼDを活性化する能力を阻害することが示されています。PKC-αの阻害効果は現在研究中です。研究者たちは、PKC-αを利用してホスホリパーゼDの活性を低下させ、この機能を抗がん剤の開発に活用する方法を学ぶことを期待しています。

構造

PKCαは分子量約78KDの一本鎖ポリペプチドです。N末端に調節ドメイン、C末端に触媒ドメインを持ち、両者はプロテアーゼによって加水分解される「ヒンジ領域」で連結されています。PKCαは4つの保存領域C1からC4と5つの可変領域V1からV5で構成されています。各保存領域は機能要素に相当し、一部の可変領域も部分的な機能調節を持ちます。V3領域は調節ドメインと触媒ドメインをつなぐヒンジ領域です。PKCの活性化によりV3領域が露出し、プロテアーゼによって加水分解されやすくなり、活性酵素が生成されます。C1領域の前には疑似基質部位が存在します。ここではリン酸化部位のセリンまたはスレオニンがアラニンに置換されているためリン酸化されず、酵素の活性中心を遮断します。この疑似基質部位による自己阻害は、多くのプロテインキナーゼに共通する自己調節機構の一つです。PKCαのC1保存領域は2つのシステインリッチなジンクフィンガー様ランダムリピートからなり、8つの保存残基C6H2（HX12CX2CX4CX2CX4HX2CX7C）があり、2つのZn²⁺とともに2つのジンクフィンガー様構造を形成します。エステルおよびフォルボールエステル結合部位です。PKCαのC2保存領域はCa²⁺結合部位のみで、Ca²⁺によって調節されますが、他のPKC活性はCa2+とは関係ありません。C3およびC4は触媒ドメインに位置する保存領域です。C3領域にはATP結合部位が含まれ、C4には基質結合部位と触媒コア配列DFGが含まれます。C1ドメイン前方の自己阻害性疑似基質配列が活性化されていない場合、C4基質結合領域に結合し、真の基質の結合を遮断します。触媒ドメイン内の特定の保存残基はPKC触媒コアの活性化ループを構成し、基質認識、結合、リン酸基転移反応のすべての側面に関与しています。

調節

プロテインキナーゼファミリーはアロステリック調節によって制御されます。これは調節分子の結合によって酵素の立体構造が変化し、酵素活性が変化することを意味します。しかし、PKC-αの主な調節様式は、特定の分子との直接的な相互作用ではなく、細胞膜との相互作用に関与しています。細胞膜の構成もPKC-αの機能に影響を与えます。カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ジアシルグリセロール（DAG）の存在が最も重要で、これらは膜の疎水性ドメインに影響を与えます。これら3成分の濃度の違いによって、疎水性ドメインの長さが長くなったり短くなったりします。疎水性ドメインが長い膜では、PKC-αが膜に挿入しにくくなるため活性が低下します。低濃度では疎水性ドメインが短くなり、PKC-αが膜に挿入しやすくなり活性が増加します。

正常組織におけるPKCαの分布

正常組織における分布 PKCαは古典的PKCサブグループに属し、非常に広範囲に分布しています。ほぼすべての組織で発現し、細胞機能の調節に関与しています。PKCαは心筋組織に存在し、成体ラットおよび哺乳ラットの心筋細胞に豊富に存在します。PKCαはラット脳ではニューロンのみに存在し、グリア細胞では発見されていません。胚発生13日目には、ラットの脊髄および頸髄の運動ニューロンにおいて、神経上皮から分化したばかりの運動ニューロンの核周囲、樹状突起、軸索にPKCαの分布が見られ、将来的には核内のPKCは徐々に減少します。

腫瘍組織におけるPKCαの分布

腫瘍組織における分布 多くの研究は、PKCαが腫瘍組織で高発現しており、腫瘍細胞の増殖促進、アポトーシスおよび分化の抑制に関与していることを示唆しています。PKCαはヒト神経膠腫と密接に関連していることが判明しています。Baltuchらは、PKCαの過剰発現がC6ラットの神経膠腫細胞の悪性度と関連していることを発見しました。

結論

PKCは異なる生物学的および酵素的特性を持っています。タンパク質構造、遺伝子構造、組織分布、活性化因子に一定の違いがあり、細胞シグナル伝達における役割も大きく異なります。PKCの各サブタイプは複雑な機能と調節機構を持ち、体内のさまざまな生理的・病理的プロセスの調節に関与しています。近年、PKC全体の機能の探究は、PKCファミリーの個々のメンバーの研究へと徐々に移行しています。PKCαサブタイプとシグナル伝達経路、細胞増殖、分化、アポトーシスのメカニズムとの関係は、近年の研究のホットスポットとなっており、その特異的阻害剤は臨床腫瘍抑制のための広範な応用の可能性を提供します。

参考文献

1. Wilson CH; 他。脂肪肝は、プロテインキナーゼC依存的なメカニズムを介して肝細胞のストア作動性Ca²⁺流入を阻害し、ER Ca²⁺を減少させる。The Biochemical Journal. 2015, 466 (2): 379-90.
2. Micol V; 他。プロテインキナーゼCアルファ活性と膜相挙動との相関。Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.