プロテインキナーゼCアルファ（PKCα）は、ヒトにおいてPRKCA遺伝子によってコードされる酵素です。

機能

PKC-αはホスホリパーゼDの重要な調節効果を示します。ホスホリパーゼDは細胞膜に位置し、ホスファチジルコリンをホスファチジン酸とコリンに加水分解する役割を担っています。研究により、ホスホリパーゼDは侵入や移動などの細胞イベントを変化させることによって腫瘍形成に関与する可能性があることが示されています。特定のフェニルアラニン残基の点変異は、PKC-αがホスホリパーゼDを活性化する能力を抑制することが示されています。PKC-αの抑制効果は現在研究されています。研究者たちは、PKC-αを使用してホスホリパーゼDの活性を低下させ、この機能を利用して抗がん剤を作る方法を学ぶことを望んでいます。

構造

PKCαは約78KDの分子量を持つ単鎖ポリペプチドです。N末端に調節ドメイン、C末端に触媒ドメインがあり、両者はプロテアーゼによって加水分解可能な「ヒンジ領域」で結合しています。PKCαはC1からC4までの4つの保存領域とV1からV5までの5つの可変領域で構成されています。各保存領域は機能的要素に相当し、一部の可変領域も部分的な機能調節を持っています。V3領域は調節ドメインと触媒ドメインをつなぐヒンジ領域です。PKCの活性化はV3領域を露出させ、プロテアーゼによって容易に加水分解されて活性酵素を生成します。C1領域の前には擬似基質部位があります。アラニンがリン酸化部位のセリンまたはスレオニンに置き換わるため、リン酸化されず、酵素の活性中心をブロックします。この擬似基質部位の自己抑制は、多くのプロテインキナーゼに共通する自己調節メカニズムの一つです。PKCαのC1保存領域は、2つのシステインリッチな亜鉛フィンガー様のランダムリピートから構成されており、8つの保存残基C6H2（HX12CX2CX4CX2CX4HX2CX7C）を持ち、2つのZn²⁺を持つ2つの亜鉛フィンガー様構造を形成します。エステルおよびフォルボールエステル結合部位。PKCαのC2保存領域はCa²⁺結合部位のみで、Ca²⁺によって調節され、他のPKC活性はCa2+とは関係ありません。C3およびC4は触媒ドメインに位置する保存領域です。C3領域にはATP結合部位が含まれています。C4には基質結合部位と触媒コア配列DFGが含まれています。C1ドメインの前にある自己抑制擬似基質配列が活性化されないと、C4基質結合領域に結合し、真の基質の結合をブロックします。触媒ドメインの特定の保存残基は、PKC触媒コアの活性化ループを構成し、基質認識、結合、リン酸基転移反応のすべての側面に関与しています。

調節

プロテインキナーゼファミリーは、酵素の立体構造変化に影響を与える調節分子の結合によって調節されるアロステリック調節によって制御されています。しかし、PKC-αの主な調節モードは、特定の分子との直接的な相互作用ではなく、細胞膜との相互作用に関与しています。細胞膜の構成もPKC-αの機能に影響を与えます。カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ジアシルグリセロール（DAG）の存在は最も重要で、これらは膜の疎水性ドメインに影響を与えます。これら3つの成分の異なる濃度は、疎水性ドメインの長さを長くしたり短くしたりします。長い疎水性ドメインを持つ膜は、PKC-αが膜に挿入されにくいため、活性が低下します。低濃度では、疎水性ドメインが短くなり、PKC-αが膜に挿入されやすくなり、その活性が増加します。

正常組織におけるPKCαの分布

正常組織における分布 PKCαは古典的PKCサブグループに属し、非常に広範囲に分布しています。ほぼすべての組織で発現し、細胞機能の調節に関与しています。PKCαは心筋組織に存在し、成体ラットおよび授乳中のラットの心筋細胞に豊富に存在します。PKCαはラットの脳の神経細胞にのみ見られ、グリア細胞では見つかっていません。胚発生の13日目には、ラットの脊髄および頸髄の運動ニューロンにPKCαが核、樹状突起、神経上皮からちょうど分化した運動ニューロンの軸索周辺に分布しており、将来的には核内のPKCが徐々に減少します。

腫瘍組織におけるPKCαの分布

腫瘍組織における分布 ほとんどの研究は、PKCαが腫瘍組織で高発現しており、腫瘍細胞の増殖を促進し、腫瘍細胞のアポトーシスおよび分化を抑制する可能性があることを示唆しています。研究により、PKCαはヒトの神経膠腫と密接に関連していることがわかりました。Baltuchらは、PKCαの過剰発現がC6ラットの神経膠腫細胞の悪性度に関連していることを発見しました。

結論

PKCは異なる生物学的および酵素的特性を持っています。タンパク質構造、遺伝子構造、組織分布、活性化因子において一定の違いがあり、細胞信号伝達における役割は大きく異なります。PKCの各サブタイプは複雑な機能と調節メカニズムを持ち、体内のさまざまな生理的および病理的プロセスの調節に関与しています。近年、PKCの全体的な機能の探求は、PKCファミリーのメンバーの個別研究に徐々に移行しています。PKCαサブタイプと信号伝達経路との関係、ならびに細胞の増殖、分化、アポトーシスのメカニズムが近年研究されています。研究のホットスポットであり、その特定の阻害剤は臨床腫瘍抑制に広範な応用の見通しを提供します。

参考文献

1. Wilson CH; et al. Steatosis inhibits liver cell store-operated Ca²⁺ entry and reduces ER Ca²⁺ through a protein kinase C-dependent mechanism. The Biochemical Journal. 2015, 466 (2): 379-90.
2. Micol V; et al. Correlation between protein kinase C alpha activity and membrane phase behavior. Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.