タウタンパク質

微小管システムは、さまざまな細胞機能に参加できる神経細胞骨格の構成要素です。微小管はチューブリンと微小管関連タンパク質で構成されており、タウタンパク質は微小管関連タンパク質の中で最も高い含有量を持っています。正常な脳におけるタウタンパク質の細胞機能は、チューブリンに結合してその重合を促進し、微小管を形成することです。また、形成された微小管に結合して微小管の安定性を維持し、チューブリン分子の解離を減少させ、微小管を束ねるように誘導します。タウタンパク質遺伝子は、染色体17の長腕に位置しています。正常な人では、タウタンパク質mRNAの編集方法の違いにより、6つのアイソフォームが発現することができます。タウタンパク質はリン酸を含むタンパク質であり、正常な成熟脳のタウタンパク質分子は2〜3のリン酸基を含んでいます。アルツハイマー病（Alzheimer's disease）患者の脳におけるタウタンパク質は異常に過剰リン酸化されています。タウタンパク質の各分子は5〜9のリン酸基を含むことができ、正常な生物学的機能を失います。

タウタンパク質の異常リン酸化

AD患者の脳におけるタウタンパク質の総量は、正常な人よりも高く、正常なタウタンパク質は減少し、異常に過剰リン酸化されたタウタンパク質が著しく増加します。AD患者の脳におけるタウタンパク質の異常な過剰リン酸化後、チューブリンへの結合力は正常なタウタンパク質の1/10にしかなりません。また、微小管の集合体形成を促進する生物学的機能や微小管の安定性を維持する役割を失います。PHF-タウは、正常なタウタンパク質や他の高分子微小管関連タンパク質との結合を競合し、これらのタンパク質を微小管から奪うことで微小管の脱重合を引き起こし、正常な微小管システムを破壊し、異常にリン酸化されたタウタンパク質は自己集積してPHF/NFT構造を形成します。AD患者の脳における影響を受けた神経細胞の微小管構造は広範に破壊され、正常な軸索輸送が障害され、シナプス神経機能の損失を引き起こし、脳の神経変性が発生します。AD患者の脳には、細胞質正常タウタンパク質（C-Tau）、水溶性異常リン酸化タウタンパク質（AD p-Tau）、および異常に修飾されたタウタンパク質（PHF-タウ）の3種類のタウタンパク質が見つかりました。

タウチューブリンキナーゼ（TTBK）

タウチューブリンキナーゼは、TTBK遺伝子によってコードされるヒトの体内のタンパク質です。この遺伝子は、タウとチューブリンをリン酸化すると推測されるセリン・スレオニンキナーゼをコードしています。この遺伝子の変異は、タイプ11脊髄小脳失調症（SCA11）を引き起こします。進行性の失調と小脳および脳幹の萎縮を特徴とする神経変性疾患です。タウチューブリンキナーゼ（TTBK）は、タウおよびチューブリン関連タンパク質をリン酸化するカゼインキナーゼスーパーファミリーに属します。TTBKには、TTBK1とTTBK2の2つのアイソフォームがあり、これらは高度に相同な触媒ドメインを含んでいますが、非触媒ドメインは大きく異なります。TTBK1は中枢神経系で特異的に発現し、タウのリン酸化と集積に関与しています。TTBK2はさまざまな組織で普遍的に発現し、タイプ11脊髄小脳失調症遺伝子に関連しています。TTBK1はタウタンパク質を直接リン酸化し、特にSer422をリン酸化し、独自のメカニズムでサイクリン依存性キナーゼ5を活性化します。中国とスペインの2つの集団において、アルツハイマー病（AD）の脳におけるTTBK1タンパク質の発現が著しく増加し、TTBK1遺伝子の遺伝的変異がアルツハイマー病の遅延に関連しています。TTBK1の完全な55塩基のゲノム配列を持つトランスジェニックマウスがタウ変異マウスと交配されたとき、タウの蓄積、神経炎症、および神経変性の進行が見られました。

タウ-チューブリンキナーゼファミリー

TTBKシリーズは、TTBK1とTTBK2で構成されています。これらの2つのキナーゼは、CK1（カゼインキナーゼ1）グループに属し、CK1（α1、α2、γ1、γ2、γ3、δ、ε）、TTBK（1および2）、およびワクチニア関連キナーゼ（VRK）1-3を含みます。CK1δは培養細胞でタウをリン酸化し、AD脳で上方調節されます。TTBK1とCK1δのキナーゼドメインのアラインメントは、38%の同一性と52%の類似性を示しています。したがって、TTBK1はCK1の最も近い親戚ですが、CK1ファミリーのメンバーではありません。TTBK1の触媒ドメインは脊椎動物、C. elegans、およびD. melanogasterで保存されています。TTBK1 14-577およびTTBK2 1-589領域では、TTBK1とTTBK2のアミノ酸配列は60%の同一性と71%の類似性を持っています。彼らのキナーゼドメイン（TTBK1 35–294およびTTBK2 21–280）は高度に相同であり（88%の同一性、96%の類似性）、小ドメインを除いて、残りの配列には相同性がありません（TTBK1 1053–1117およびTTBK2 942–1006は43%の相同性と58%の類似性を持っています）。ゼブラフィッシュからヒトの脊椎動物にかけて、TTBK1とTTBK2の保存は大きく異なります。しかし、C. elegans（TTBK）、クロストリジウムセファロスポリン（TTBK1）、およびD. melanogaster（ASATOR）のTTBKホモログは、TTBK1またはTTBK2の触媒ドメインのみを保持しています。TTBK1とTTBK2の触媒ドメインが高度に相同であるため、これはTTBK1およびTTBK2遺伝子が無脊椎動物から脊椎動物への進化において、一般的な短いTTBK遺伝子とは異なることを示唆しています。

参考文献

1. Seiko Ikezu; et al. Tau-tubulin kinase. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.