プロテインキナーゼCはGタンパク質共役受容体システムのエフェクターです。非活性状態では水溶性であり、細胞質に自由に存在します。活性化後は膜結合酵素になります。プロテインキナーゼCの活性化は脂質依存性であり、膜脂質DAGの存在を必要とし、Ca²⁺依存性でもあり、細胞質内のCa²⁺濃度の増加を必要とします。DAGが細胞膜に現れると、細胞質内のプロテインキナーゼCは細胞膜に結合し、その後Ca²⁺によって活性化されます。プロテインキナーゼAと同様に、プロテインキナーゼCは多機能性セリンおよびスレオニンキナーゼに属します。

活性化

PKCの活性はカルシウムイオンとリン脂質の存在に依存しますが、リン脂質代謝の中間生成物であるジアシルグリセロール（DAG）が存在する場合にのみ、生理的濃度のカルシウムイオンが機能します。なぜなら、DAGはPKCの基質に対する親和性を高めることができるからです。ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸（PIP2）はホスホリパーゼCによって加水分解され、DAGとIP3を生成します。IP3は細胞内カルシウムイオンの放出を促進し、PKCの活性化においてDAGと相乗的に作用します。12-o-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（TPA; またはホルボール-12-ミリステート-13-アセテート、PMA）は腫瘍促進因子であり、その基本構造はDAGに似ています。DAGを模倣し、PKCを活性化し、PKCの親和性を10-7Mに増加させます。PKCはTPAの受容体です。TPAが細胞膜に挿入されると、DAGの代わりにPKCを直接活性化することができます。細胞が高用量のTPAで処理されると、標的細胞内のPKCは急速に枯渇し、それが細胞シグナル伝達に影響を与えます。さまざまな化学物質や抗生物質はPKC活性に対して抑制効果を持っています。阻害剤のPKC標的部位の違いに応じて、阻害剤は2つのグループに分けることができます。一つのグループは触媒領域に作用する阻害剤であり、これらはプロテインキナーゼと保存的に結合します。そのため、PKCに対して明確な選択性はありません。もう一つのグループは調節領域に作用する阻害剤であり、Ca²⁺、リン脂質、ジアシルグリセロール/ホルボールエステルと結合することができ、したがってより高い選択性を持ちます。

イオタサブファミリー

プロテインキナーゼCイオタ型は、ヒトではPRKCI遺伝子によってコードされる酵素です。PKC-ιは、染色体3の3q26.2に位置するPKCファミリーのメンバーであり、ヒトの癌遺伝子です。PKCは卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌など、さまざまなタイプの癌で過剰発現することがあります。PKC-ιの高レベルは、予後が悪いことと相関しています。肺癌の患者で、初期段階でPKC-ιのレベルが上昇している場合、PKC-ιのレベルが低い患者と比較して、病気による死亡率が10倍高いことがわかりました。PKC-ιは、いくつかの腫瘍原性シグナル伝達経路にも関与しています。これらの理由から、正常なRWPE-1細胞株およびDU-145およびPC-3前立腺癌細胞株に対する2つの新しいaPKC阻害剤、5-アミノ-1-(1R,2S,3S,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-メチルシクロペンチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド（ICA-1）および2-アセチル-1,3-シクロペンタジオン（ACPD）のin vitro効果が本研究で調査されました。ICA-1はPKC-ιを標的とすることが示されており、ACPDはPKC-ιおよびPKC-ζを標的とすることが示されています。

図1. プロテインキナーゼCイオタのタンパク質構造。

参考文献

1. Micol V; et al. Correlation between protein kinase C alpha activity and membrane phase behavior. Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; et al. Distinctive activation mechanisms and functions for protein kinase Cdeha. Bioehem J, 2004, 384 (Pt 3): 449-459